應合理選擇糖尿病合并心力衰竭患者的藥物治療

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

（接9月上）

為什么糖尿病易發生心力衰竭

糖尿病一系列生理或代謝異常，包括自主神經病變、微循環功能障礙、代謝或能量改變以及晚期糖基化終末產物聚集增加等，引發心肌細胞受損，例如壞死或凋亡。又由于長期糖代謝異常，導致附著于心肌細胞的內皮細胞損傷，加重了心肌細胞損傷，從而導致心力衰竭發生和發展。尤其值得一提的是，越來越多的證據表明脂肪心肌內異位聚集促進心肌細胞凋亡，進一步促進心功能不全和心衰發生發展。一旦糖尿病患者發生心衰，其死亡率增加10倍，5年生存率僅為12.5%，預后較轉移性乳腺癌更差。另一方面，心衰增加患者胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損和糖尿病發生風險。國內外研究表明糖尿病與心力衰竭密不可分，兩者之間的關系是相互促進，相互惡化的關系。這意味著兩種疾病同時存在帶來的結局遠不是簡單地將兩者相加，糖尿病和心衰均進一步惡化腎功能，并增加腎功能衰竭或腎功能受損患者不良預后的風險。因此，國內外學者一致認為糖尿病是心衰患者入院以及心血管或全因死亡的獨立危險因素。

糖尿病合并心力衰竭時如何合理應用抗心力衰竭藥物

射血分數下降的心衰（HFrEF）治療策略已由以往短期血流動力學干預轉變為長期的、修復性的治療策略，阻斷神經內分泌系統的過度激活及心肌重構成為心力衰竭治療的關鍵。HFrEF的有效管理應關注危險誘因和基礎病因。有多種類型的藥物有助于減輕HFrEF癥狀并可能延長壽命。

（1）ACEI和ARB類藥物。國內外指南推薦HFrEF合并T2DM的患者均應使用ACEI類藥物，ACEI均能顯著改善患者臨床癥狀，對輕、中、重度心力衰竭均有效，并增加生存率，使總死亡率平均下降24%。當患者不能耐受ACEIs的副作用（如咳嗽、血管神經性水腫）可用ARBs替代。在使用ACEI或ARB類藥物時，應從小劑量開始，逐漸遞增，直至達到目標劑量，一般每隔1-2周劑量倍增1次。調整到合適劑量應終身維持使用，避免突然撤藥；在應用過程中需要關注血鉀和腎功能。在開始用藥或增加用藥劑量時，建議監測電解質和肌酐水平。如果肌酐增高＞30%，應減量，如果仍繼續升高，應停用。

（2）β受體阻滯劑。β受體阻滯劑不是糖尿病患者的禁忌證，在改善心肌缺血、改善心功能、防治心臟猝死、改善預后等方面與非糖尿病患者一樣有效。國內外指南指出，對于糖尿病合并心衰患者，除非有禁忌或不能耐受外，均需長期應用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑應與利尿劑合用，防止出現鈉水潴留加重。從小劑量開始應用（目標劑量的1/8），逐步增加至靶劑量或最大可耐受劑量（心率55-60次/min）。應用過程中避免突然停藥。目前對于心衰患者的心率控制，治療達標的靜息心率仍以55-60次/min為宜，輕度活動后心率增加幅度不超過20次/min。在治療幅度方面，平均心率降低8-10次/min時效果較好，降低＞14次/min時，患者死亡率顯著下降。在心衰患者治療過程中，應盡早達到能耐受的最大劑量，降低靜息心率，使其最大獲益，同時需注意發生心動過緩、房室阻滯、心衰加重等問題，尤其在用藥早期以及增加劑量時需特別注意。

（3）鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）。鹽皮質激素受體拮抗劑與ACEI或ARB及β受體阻滯劑一起應用可以改善心肌缺血、改善心功能、防止心臟猝死發生。應用過程中需監測腎功能和血鉀水平，防止出現腎功能障礙、高鉀血癥。

（4）沙庫巴曲/纈沙坦。臨床研究發現沙庫巴曲/纈沙坦（LCZ696）在降低HFrEF患者死亡和心衰住院風險方面優于依那普利。T2DM亞組分析顯示，對于有或無T2DM的患者，沙庫巴曲/纈沙坦與依那普利相比，沙庫巴曲/纈沙坦組患者的HbA1c水平更低。故沙庫巴曲/纈沙坦能夠明顯改善糖尿病患者的代謝功能。

（5）伊伐布雷定。伊伐布雷定是一種選擇性竇房結細胞起搏離子流（If）通道阻滯劑，通過抑制起搏電流降低竇房結的自律性，從而起到減慢竇性心率、而不增加心肌耗氧量的作用，因此，它只應用于竇性心律的患者。伊伐布雷定顯著降低了心血管死亡或心衰住院（復合終點）風險。國內外指南指出，已經應用了目標劑量或最大劑量的β受體阻滯劑、ACEI或ARB和醛固酮拮抗劑充分治療后仍有癥狀的LVEF≤35%，且竇性心率仍≥70次/min，應考慮應用伊伐布雷定降低心衰住院和心血管死亡風險。對于不能耐受β受體阻滯劑或存在禁忌證的有癥狀且LVEF≤35%、竇性心率≥70次/min的心力衰竭患者應考慮接受伊伐布雷定治療。起始劑量2.5mg、2次/d，根據心率調整用量，最大劑量7.5mg、2次/d，患者靜息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。

（6）利尿劑。利尿劑的應用有助于減輕癥狀和降低住院率。國內外指南指出所有HFrEF患者，如有液體潴留，均須應用利尿劑改善癥狀，除非有禁忌證。利尿劑應與ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑合用。目標是達到“干體重”，應避免過度利尿導致有效循環血量降低及腎臟灌注不足。在應用過程中要注意監測體重、出入量、電解質及腎功能。

（7）地高辛。洋地黃類藥物主要包括地高辛、西地蘭、毒毛旋花子甙K等，由于其正性肌力和負性頻率作用，被用于治療心衰和房顫，能較快緩解癥狀，減少住院次數。指南指出，應用地高辛的主要益處在于減輕患者心衰的臨床癥狀，降低患者再次住院率，但不影響生存率。因此，地高辛適用于在HFREF已使用利尿劑、ACEI（或ARB）、β-B和醛固酮拮抗劑、LVEF＜45%，仍有持續癥狀的患者，伴快速Af患者尤為合適。應用地高辛時需注意禁忌證和慎用情況，如嚴重的竇房傳導阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯、急性心肌梗死后、合用胺碘酮、β受體阻滯劑等，不適當應用洋地黃類藥物，或者與負性傳導作用藥物合用，可能會帶來較嚴重的臨床風險，需加以注意。當患者服用維拉帕米、奎尼丁和胺碘酮時，應減小地高辛的劑量。因為這些藥物會引起地高辛血藥濃度的升高。

（8）可能有害而不予推薦的藥物。①噻唑烷類降糖藥物，可使心衰惡化；②大多數鈣拮抗劑，有負性肌力作用，使心衰惡化。氨氯地平和非洛地平除外，必要時可用；③非甾體類抗炎劑和COX-2抑制劑，可導致水鈉滯留，使心衰惡化，并損害腎功能。

糖尿病合并射血分數保留的心衰（HFpEF）的規范化藥物治療

在治療舒張功能不全的患者時，要記住一點，即糾正潛在可治療的病因和使病情加重的因素尤其重要，例如：針對主動脈瓣狹窄的瓣膜置換術；預防心動過速（應用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、射頻消融和起搏）并維持心房有效收縮（通過電復律或藥物復律）；避免應用地高辛，除非同時存在左心室收縮功能不全和（或）快速性心房顫動（地高辛用于增加心肌收縮力，故不需要用于舒張功能不全）。尤其要避免將地高辛用于梗阻型肥厚性心肌病的治療，此時左心室收縮力的增加會使流出道壓力階差進一步增大。鈣通道阻滯劑，例如二氫吡啶類（硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼索地平），以及非二氫吡啶類（維拉帕米和地爾硫?）均可以用于舒張功能不全性心衰的治療。

哪一些糖尿病常用藥物不利于心力衰竭治療

目前大多數指南推薦將鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑和二甲雙胍作為心衰合并T2DM患者（腎功能輕度降低，例如eGFR＞30mL/min）的一線藥物；對于穩定性心衰患者，二甲雙胍為高優先級。磺脲類和胰島素可作為二線或三線治療。但是如果患者存在嚴重腎功能或者肝功能損害，不推薦使用二甲雙胍；若患者有低氧血癥相關臨床狀況（如急性心衰、休克或敗血癥），不應使用或應停用二甲雙胍，以免發生乳酸酸中毒。能夠增加心衰住院風險的藥物包括噻唑烷二酮（TZD，羅格列酮和吡格列酮）和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑沙格列汀。