人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌新輔助化療療效預測指標研究進展

董兵斌，王亞兵

皖南醫學院第一附屬醫院皖南醫學院弋磯山醫院甲乳外科，安徽蕪湖240001

新輔助化療是局部進展期乳腺癌的常規標準治療方案［1］，主要應用于腫物較大、腋窩淋巴結轉移、HER2陽性、三陰性以及不能行保乳手術卻有保乳意愿的乳腺癌患者。既往研究顯示，乳腺癌新輔助化療獲得病理完全緩解（pCR）與患者較好的預后密切相關［2］。不同分子亞型的乳腺癌對新輔助化療的敏感性不同，其獲得的pCR率也具有明顯差異［3］。人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%，該類型乳腺癌具有較高侵襲性，復發轉移風險高且預后較差［4］。研究［5］證實，對于HER2陽性的乳腺癌行新輔助化療獲得pCR的部分患者具有更好的無病生存期和總生存期，pCR是獨立的預后預測指標。既往研究顯示，年齡、腫瘤分期、病理類型等臨床病理學指標，乳腺MRI及（18）FFDGPET/CT等影像學指標，激素受體（HR）、程序性死亡配體1（PD-L1）及磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位（PIK3CA）等分子生物學指標，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）及FOXP3等免疫細胞學指標，循環腫瘤細胞（CTC）、血清HER2/neu水平及循環腫瘤DNA等循環腫瘤指標和41基因TRAR水平、50基因PAM50水平及HER2/CEP17信號比等基因組學多方面指標，對HER2陽性乳腺癌新輔助化療的療效具有預測價值。現就HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效預測指標研究進展情況綜述如下。

1 臨床病理學預測指標

既往研究顯示，臨床病理學預測指標可能對于乳腺癌新輔助化療療效具有預測作用，主要包括年齡、腫瘤分期和病理類型等。對于HER2陽性的乳腺癌的新輔助化療療效，臨床病理學指標也同樣具有一定的預測作用。既往研究［6］顯示，高年齡是HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預測指標，年長的乳腺癌患者較年輕患者獲得更高的pCR率。GOORTS等回顧性了包括HER2陽性乳腺癌在內的2 366例乳腺癌新輔助化療病例，顯示臨床T分期是獲得pCR的最重要指標［7］。FUJII等［8］通過構建并驗證HER2陽性乳腺癌行新輔助化療獲得pCR的預測模型，結果顯示非炎性乳腺癌較炎性乳腺癌具有更高的pCR率。然而臨床病理學指標因為其特異性較低，其作為HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預測具有一定的價值，但相對局限。

2 影像學預測指標

既往研究［9］顯示，超聲和鉬靶對乳腺癌新輔助化療效果的預測有限。乳腺MRI對于乳腺癌新輔助化療療效具有相對良好的預測效果。van RAMS?HORST等［10］學者對于297個HER2陽性乳腺癌新輔助化療患者進行MRI檢測，發現獲得影像學完全緩解和pCR具有良好的一致性，特別是HR-HER2+亞型。乳腺背景實質強化（BPE）定義為乳腺MRI圖像顯示注入對比劑后正常乳腺實質的強化，是乳腺動態增強MRI所特有的一種表現形式。DONG等對51例HER2陽性乳腺癌新輔助化療患者化療前后乳腺BPE下降程度與獲得pCR進行相關性分析，顯示兩者具有顯著相關性（r=0.333，P=0.017），即乳腺BPE下降明顯者，有較大可能達到pCR［11］。乳腺BPE程度表明乳腺組織血管較為豐富，化療藥物可能更易到達腫瘤實質，從而殺死乳腺癌細胞的同時引起血管損傷，引起腫瘤pCR及乳腺BPE下降［12］。（18）FFDGPET/CT在腫瘤的診斷、臨床分期、治療及預后指導具有重要作用，其可能作為HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預測指標［13］。

3 分子生物學預測指標

隨著乳腺腫瘤學的臨床和基礎研究的快速發展，分子生物學指標在乳腺癌新輔助化療療效預測方面逐漸發揮重要作用。HAMY等［6］的研究顯示，HR陰性是HER2陽性乳腺癌獲得良好新輔助化療療效的預測指標，HR-HER2+乳腺癌接受新輔助化療獲得pCR率顯著高于HR+HER2+型的患者。程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）和PD-L1被認為是抑制腫瘤細胞免疫反應的免疫檢查點因子。KUROZUMI等認為，HER2陽性乳腺癌患者PD-L1的表達與HER2陽性乳腺癌對新輔助化療的療效有關［14］。PIK3CA突變在乳腺癌中很常見，可以通過不同的方法準確地檢測。研究［15］顯示，PIK3CA突變與HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效相關。

4 免疫細胞學預測指標

TILs是存在于腫瘤癌巢內及間質中的以淋巴細胞為主的細胞群，具有腫瘤浸潤性和抗原效應。在乳腺癌中，TILs包括以抗腫瘤作用為主的CD4+Th1細胞、CD8+細胞毒性T淋巴細胞、NK細胞、M1巨噬細胞和樹突狀細胞，能夠促進腫瘤生長如CD4+FOXP3+T細胞（Treg）、CD4+Th2細胞和M2巨噬細胞。LIU等通過分析HER2陽性乳腺癌的TILs與新輔助化療療效關系，發現以30%為最佳閾值，≥30%的富TILs是HER2陽性乳腺癌新輔助化療獲得pCR的獨立預測指標，其OR值高達5.23［16］。XU等的一項Meta分析顯示，3 228例接受聯合曲妥珠單抗新輔助化療的HER2陽性乳腺癌患者中，高指數TILs與獲得高pCR率具有顯著相關性［17］。另外有研究顯示，相較于治化療前基線的TILs指數，新輔助化療后15 d的TILs指數能更準確的預測HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效［18］。但TILs在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療是否相關具有爭議性，研究［19］顯示未見到相關性。FOXP3早期被認為特異性表達于免疫抑制性Treg，并作為最特異的分子標志物調控其發育及功能的維持。LADOIRE等的研究顯示，FOXP3是預測HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的指標［20］。

5 循環腫瘤預測指標

CTC來源于惡性腫瘤患者循環系統（主要是外周血）原發腫瘤或者轉移病灶脫落。郝帥等學者通過對包括HER2陽性在內的94例乳腺癌患者進行前瞻性研究，顯示CTC的檢測能夠一定程度上反映新輔助化療的療效［21］。文獻［22］報道，HER2陽性乳腺癌在新輔助化療過程中獲得pCR率與血清HER2/neu水平密切相關。復旦大學附屬腫瘤醫院通過研究乳腺癌患者血清HER2胞外段（ECD）水平與患者臨床新輔助化療的反應性的比較，結果顯示新輔助化療2個周期后的血清HER2-ECD水平可能作為HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預測指標［23］。ROTHE等［24］認為，循環腫瘤DNA（ctDNA）的表達與HER2陽性乳腺癌新輔助化療的有相關性，未檢測到ctDNA的患者獲得pCR率高。部分研究顯示，外周血循環miRNAs對于HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效也具有較好預測作用［25］。

6 基因組學預測指標

隨著基因芯片和二代測序技術的發展，基于基因組學對乳腺癌新輔助化療的療效預測的研究可能具有更準確的效果。通過基于新輔助化療前穿刺標本的基因檢測，構建多基因預測模型從而對于HER2陽性的乳腺癌新輔助化療療效進行預測。NeoALTTO試驗驗證了41基因TRAR水平與HER2陽性乳腺癌新輔助化療獲得pCR具有相關性［26］。CherLOB試驗驗證了50基因PAM50與乳腺癌HER2陽性的乳腺癌新輔助化療療效具有預測作用，可能作為其預測指標［27］。目前，進行HER2基因狀態檢測的探針，多為同時含有HER2基因和該基因所在的第17號染色體著絲粒（CEPl7）序列的雙探針。SINGER等通過分析114例接受曲妥珠單抗藥物治療的HER2陽性乳腺癌患者新輔助化療療效，顯示新輔助化療穿刺標本的HER2/CEP17信號比>6是獲得pCR的重要預測指標［28］。同時多項研究顯示，FISH檢測HER2基因擴增信號及HER2/CEP17信號比對于HER2擴增型乳腺癌新輔助化療療效可能具有預測作用［29-30］。

綜上所述，臨床病理學和影像學指標臨床易獲得，操作方便，然而其預測的特異性相對較低，具有一定的滯后性，可作為初始評估的指標；分子生物學和免疫細胞學指標發展迅速，然而單一的指標的準確度較低，未來應研究更為敏感特異指標，同時多項指標聯合開展從而提高預測準確度；循環腫瘤及基因組學指標盡管操作復雜，費用較高，然而通過精準的高通量測序，實時動態檢測藥物療效，同時保證高敏感性和特異性，這是藥物療效預測未來發展的重要方向。聯合多個指標構建預測模型從而提高預測HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效準確度，為患者制定個體化治療方案，從而提高療效，改善預后。