4-亞甲基哌啶鹽酸鹽合成工藝改進

劉可可 陳爭一 邵留平 劉源

摘要：以1，5-二鹵-3-戊酮為起始原料，通過wittig反應、鹵代烴胺解、與氯化氫，高效獲得4-亞甲基哌啶鹽酸鹽。采用該合成路線制備亞甲基哌啶鹽酸鹽，原料來源廣、成本低、操作簡單、溶劑可回收套用、廢液排放量小、產品回收率高，易于實現產業化。

關鍵詞：艾氟康唑; wittig反應;胺解;產業化

1 前言

艾氟康唑（efinaconazole）是首個外用三唑類抗真菌藥物，由加拿大DOW制藥公司研發，2014年6月6日獲得美國FDA批準上市，商品名為Jublia。該藥為質量分數10%的溶液，局部涂用，主要用于治療由紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌引起的手、足蘚（即灰指甲）[1]。

4-亞甲基哌啶鹽為艾氟康唑的關鍵中間體，其分子式為C6H12ClN，分子量為133.62.其結構式為：

在已報道的專利和文獻工藝中，專利以CN106565672A[2]以BOC-亞甲基哌啶為原料制備亞甲基哌啶鹽酸鹽，使用了濃鹽酸去除保護基團，反應后水分難以除去，不適合工業化。專利WO3091007[3]公開了一種亞甲基哌啶鹽酸鹽的制備方法，以BOC-4-哌啶甲酸乙酯為起始原料，該方法是涉及到的反應步驟較多。專利WO2010088394[4]公開了一種以BOC-4-哌啶酮為起始物料制備亞甲基哌啶鹽酸鹽，該方法使用了丁基鋰，不便于工業化生產。

本文中采用了1，5-二鹵-3-戊酮為起始原料，通過wittig反應，鹵代烴胺解，與鹽酸成鹽，高效獲得4-亞甲基哌啶鹽酸鹽，具體路線如下：

2 實驗部分

2.1 3-亞甲基-1，5-二溴庚烷制備[5，6]

向250ml三口瓶內投入150ml甲基叔丁基醚，40g甲基三苯基溴化膦，氮氣保護下降溫至0～10℃之間，降溫畢，攪拌30分鐘，分批加入15g叔丁醇鉀，加畢于0～10℃條件下攪拌2～3小時。攪拌畢，用50ml甲基叔丁基醚稀釋24g1，5-二溴-3-戊酮（M=244），稀釋畢，緩慢滴加進反應體系內。滴加畢，于0～10℃下攪拌反應8～10小時，反應畢，過濾，用100ml水洗滌濾液三次，將有機相濃縮至干，得油狀化合物備用。

2.2 4-亞甲基哌啶鹽酸鹽制備

向250ml三口瓶內加入100ml 15%的氨水[7]，保持溫度在15～25℃條件下滴加制備好的油狀物，滴加畢，于15～25℃條件下保溫攪拌3～4小時，保溫畢，向反應體系內加入145ml乙酸乙酯攪拌10分鐘分相。有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，通入氯化氫氣體，反應畢，濃縮至干。加入150ml甲基叔丁基醚重結晶，于10～15℃條件下攪拌2～3小時，抽濾得類白色化合物4-亞甲基哌啶鹽酸鹽，10.1g，HPLC純度為99.8%。

2.3 3-亞甲基-1，5-二氯庚烷制備

向250ml三口瓶內投入100ml四氫呋喃，38g甲基三苯基溴化膦，氮氣保護下降溫至0～10℃之間，降溫畢，攪拌30分鐘，分批加入15g叔丁醇鉀，加畢于0～10℃條件下攪拌2～3小時。攪拌畢，用50ml四氫呋喃稀釋15g1，5-二氯-3-戊酮，稀釋畢，緩慢滴加進反應體系內。滴加畢，于0～10℃下攪拌反應8～10小時，反應畢，過濾，用100ml水洗滌濾液三次，將有機相濃縮至干，得油狀化合物備用。

2.4 4-亞甲基哌啶鹽酸鹽制備

向250ml三口瓶內加入80ml 20%的氨水，保持溫度在15～25℃條件下滴加制備好的油狀物，滴加畢，于15～25℃條件下保溫攪拌3～4小時，保溫畢，向反應體系內加入100ml乙酸乙酯攪拌10分鐘分相。有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，通入氯化氫氣體，反應畢，濃縮至干。加入100ml甲基叔丁基醚重結晶，于10～15℃條件下攪拌2～3小時，抽濾得類白色化合物4-亞甲基哌啶鹽酸鹽，16g，HPLC純度為99.6%。

3 結果與討論

采用本文的合成路線所獲得的的亞甲基哌啶鹽酸鹽收率較高，產品純度高，且簡單易操作，所涉及到的物料易得，對環境的污染較小，適合工業化生產。并且在公開的文獻中未見報道。

參考文獻

[1]張翼.FDA 批準外用抗真菌新藥艾氟康唑[J].藥品評價，2014（14）：46-46.

[2]CN106565672A.

[3]WO3091007.

[4]WO2010088394.

[5]CN 103080100A.

[6]Schmerling Louis，et al. Condensation of Saturated Halides with Unsaturated Compounds. VI. Condensation of Alkyl and Cycloalkyl Chlorides with Vinylidene Chloride. [J] Journal of the American Chemical Society， 1952.

[7]Zhang Chengwei， et al. Silver-Catalyzed Radical Phosphonofluorination of Unactivated Alkenes. [J] Journal of the American Chemical Society， 2013 09（11）.

作者簡介

劉可可，出生年月1989年8月，性別 男，民族 漢，籍貫 江蘇南通，學歷碩士，職稱中級工程師，研究方向或從事工作原料藥工藝的開發與產業化研究工作。