盧兵 潘亮 李鳴海 沈鈞 王建 陳爭一



摘要:以3-三氟甲基肉桂酸為原料,在微通道反應器下實現了在高溫高壓下安全綠色地制備了高純度的西那卡塞中間體。并且分別從反應壓力、反應溫度、反應停留時間等方面進行了研究。
關鍵詞:微通道;安全;3-三氟甲基肉桂酸;綠色
鹽酸西那卡塞被稱為擬鈣劑,是目前用于治療慢性腎病(CKD)患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥,也用于治療甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥的最有效藥物之一[1-4]。而間三氟甲基苯丙酸是合成鹽酸西那卡塞重要中間體之一。
目前大部分3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸是由3-三氟甲基肉桂酸使用間歇式反應釜氫化制備。這就使得在大規模的生產過程中存在安全隱患和環境污染。微通道反應器具有高傳質和傳熱性[5],且耐高溫高壓。因此本文利用微通道反應器對3-三氟甲基肉桂酸進行氫化[6-8](圖1)。通過優化溶劑體系、反應溫度、反應壓力、底物摩爾比,以提高氫化收率和純度。
1 材料和方法
1.1 材料
微通道反應器,購自康寧公司;3-三氟甲基肉桂酸,公司自制;鈀炭,購自陜西瑞科新材料股份有限公司;其余試劑為化學純,均購自國藥試劑有限公司。
1.2 方法
1.2.1 有機溶劑對反應效果的影響
根據3-三氟甲基肉桂酸在氫化和鹵代時可能產生副產物的影響及氫化產物和鹵代產物在各有機溶劑中的溶解度,我們選擇了甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚,苯甲醚,異丙苯作為溶劑,對3-三氟甲基肉桂酸的反應效果進行了探究。
1.2.2 溫度對反應效果的影響
根據3-三氟甲基肉桂酸的氫化程度,我們在反應溫度為130℃、140℃、150℃、160℃的條件下對氫化效果進行了探究。
1.2.3 底物濃度對反應效果的影響
氫化底物濃度比定義為底物3-三氟甲基肉桂酸與氫氣的摩爾比。保持其中一個底物的濃度不變,本實驗中保持3-三氟甲基肉桂酸濃度不變,通過改變氫氣用量來實現改變摩爾比。分別考察了底物濃度比為1.1、1.5、1.8、2時氫化效果。
1.2.4 反應壓力對反應效果的影響
考察氫化壓力為0.6、0.8、1.0Mpa時對反應效果的影響。
2 結果與討論
2.1 有機溶劑反應對氫化反應的影響
在氫化過程中,存在過度氫化和其他副反應的可能性。因底物性質的影響,選擇不同的溶劑有很大的關系。對于本實驗而言大部分疏水性溶劑反應效果比較好。底物為羧酸類化合物,在高溫高壓下于醇類或酯類溶劑會有副反應生成酯類副產物。根據上述原因選擇甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚,苯甲醚,異丙苯為反應溶劑,氫化結果如表2-1所示。氫化結果都比較理想,選擇價格低廉的甲苯作為溶劑。因此,后續研究中以甲苯為溶劑。
2.2 溫度對反應的影響
溫度對于氫化和鹵代反應影響較大,在微通道反應中溫度對反應尤其的重要。氫化中溫度的提高盡可能地使反應加速,反應效果更好,氫化結果如表2-2所示,但溫度過高效果無明顯提高,會導致能耗加劇,因此后面溫度選擇150℃。
2.3 底物摩爾比對反應的影響
底物摩爾比不一樣,反應停留時間不同,導致反應效果不一致。因此本實驗考察了氫化時氫氣的用量,實驗結果如表2-3。氫氣摩爾比升高,反應停留時間變短,氫化效果變差,因此實驗底物摩爾比選擇1.5。
2.4 反應壓力對反應的影響
反應壓力不一樣反應停留時間不一樣,導致物料反應效果不一致。且在適當的反應壓力之下物料能反應充分,不需提高反應壓力。
3 結論
實驗室采用康寧G1微通道反應器,以3-三氟甲基肉桂酸為底物與氫氣物料比為1:1.5,甲苯作為溶劑,在150℃,0.8Mpa,條件下氫化效果達到99.7%。在高溫高壓情況下實現了加氫,且鈀炭可以回收套用,降低了成本。相比間歇式反應釜加氫,操作簡單,更加安全。
參考文獻
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作者簡介
盧兵,出生年月1981年7月,性別:男,民族 漢,籍貫:江蘇淮安,學歷本科,職稱中級工程師,研究方向或從事工作原料藥工藝的開發與產業化研究工作。
*通訊作者簡介
李鳴海(1981-),男,碩士,主要從事原料藥及中間體合成的相關研究。