北京市519例流產(chǎn)/分娩神經(jīng)管畸形患兒的母親葉酸補(bǔ)充情況及產(chǎn)前篩查結(jié)果分析

張彥春，張?chǎng)Z明，徐宏燕，劉凱波

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)保健科，北京 100026

神經(jīng)管畸形（neural tube defects，NTDs）又稱神經(jīng)管缺陷，主要臨床表現(xiàn)為無(wú)腦兒、腦膨出和脊柱裂。一般于受精后第15～30天，因胚胎發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)管閉合受阻導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)畸形。我國(guó)每年新增神經(jīng)管缺陷新生兒約1.8萬(wàn)例［1］，是新生兒最常見的先天畸形之一［2-3］。NTDs的誘因復(fù)雜，通常是由環(huán)境因素與遺傳因素共同作用導(dǎo)致［4］。多數(shù)NTDs可通過(guò)母親服用葉酸補(bǔ)充劑進(jìn)行預(yù)防，但仍有30%左右的NTDs是通過(guò)服用葉酸補(bǔ)充劑無(wú)法預(yù)防［5］。早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)對(duì)避免NTDs的出生尤為重要，母親孕期服用葉酸補(bǔ)充劑、產(chǎn)前超聲及血清學(xué)篩查均可降低NTDs患兒的出生［6］。本研究收集2016—2018年北京市流產(chǎn)/分娩的NTDs患兒的臨床資料，對(duì)母親葉酸補(bǔ)充情況及其產(chǎn)前篩查結(jié)果進(jìn)行分析。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年10月1日—2018年9月30日間于北京市助產(chǎn)機(jī)構(gòu)流產(chǎn)或分娩的NTDs胎兒519例。NTDs均經(jīng)產(chǎn)前超聲診斷及生后確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：在北京市助產(chǎn)機(jī)構(gòu)建檔并于北京市終止妊娠的孕產(chǎn)婦，不限戶籍地。排除標(biāo)準(zhǔn)：未在北京市助產(chǎn)機(jī)構(gòu)終止妊娠或者終止妊娠孕周＜10周的孕產(chǎn)婦。NTDs診斷標(biāo)準(zhǔn)采用全國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)中心制定的《主要先天性畸形診斷手冊(cè)》。NTDs的判斷標(biāo)準(zhǔn)：為無(wú)腦畸形合并脊柱裂、腦膨出或腦積水僅計(jì)為無(wú)腦畸形；脊柱裂合并腦積水或腦膨出僅計(jì)為脊柱裂；腦膨出合并腦積水僅計(jì)為腦膨出。所有數(shù)據(jù)來(lái)源于《北京市圍產(chǎn)兒出生缺陷卡》、《北京市兒科出生缺陷卡》，上述卡片均由助產(chǎn)機(jī)構(gòu)專人負(fù)責(zé)上報(bào)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 資料收集及分析方法

1.2.1 NTDs患兒母親葉酸補(bǔ)充情況收集 收集519例NTDs患兒母親年齡、戶籍地（本市戶籍包括外嫁京）、孕期葉酸補(bǔ)充情況。規(guī)律服用葉酸補(bǔ)充劑是指懷孕前即服用小劑量（0.4 mg/d）葉酸，從開始服用至懷孕3月天數(shù)中服用天數(shù)比例≥80%的孕產(chǎn)婦。不滿足上述要求即劃定為未規(guī)律服用人群。未服用葉酸即劃定為未服用人群。

1.2.2 NTDs患兒母親產(chǎn)前篩查結(jié)果收集 收集519例NTDs患兒母親產(chǎn)前篩查情況，產(chǎn)前篩查包括血清學(xué)篩查和超聲篩查（早孕期、中孕期）。產(chǎn)前篩查均在北京市衛(wèi)生健康委指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，其中超聲篩查均由取得超聲篩查資質(zhì)的醫(yī)生出具報(bào)告。超聲診斷均由產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)具有超聲診斷資質(zhì)的醫(yī)生出具報(bào)告。完成產(chǎn)前篩查到產(chǎn)前診斷結(jié)束的時(shí)間為產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管高風(fēng)險(xiǎn)或可疑超聲異常至完成產(chǎn)前超聲診斷的時(shí)長(zhǎng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法回顧患者臨床資料，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NTDs患兒母親葉酸補(bǔ)充情況 519例NTDs患兒母親中規(guī)律服用葉酸補(bǔ)充劑247例（47.59%）、未服用和未規(guī)律服用共272例（52.41%）。

規(guī)律服用葉酸母親年齡20～45歲（30.88±4.00）歲，其中123例無(wú)腦畸形母親年齡（30.54±4.02）歲、66例脊柱裂患兒母親年齡（31.97±4.20）歲、55例腦膨出患兒母親年齡（30.35±3.47）歲。

未服用和未規(guī)律服用葉酸母親年齡17～45（29.85±4.98）歲。未規(guī)律服用者151例，母親年齡（30.37±4.77）歲，其中73例無(wú)腦畸形患兒母親年齡（30.82±4.84）歲、51例脊柱裂患兒母親年齡（29.41±4.54）歲、27例腦膨出患兒母親年齡（30.96±4.90）歲；未服用者121例，母親年齡（29.21±5.18）歲，其中63例無(wú)腦畸形患兒母親年齡（29.27±5.23）歲、36例脊柱裂患兒母親年齡（29.31±5.14）歲、22例腦膨出患兒母親年齡（28.86±5.34）歲。與未服用和未規(guī)律服用葉酸者比較，規(guī)律服用葉酸補(bǔ)充劑的母親年齡高（P均＜0.05）。

北京市戶籍的NTDs患兒母親中未服用葉酸44例、未規(guī)律服用葉酸者73例，規(guī)律服用葉酸補(bǔ)充劑者134例，外地戶籍者分別為77、78、113例。與外地戶籍者比較，北京市戶籍孕產(chǎn)婦規(guī)律服用葉酸比例高。

2.2 NTDs母親產(chǎn)前篩查情況 519例NTDs患兒中（1例孕10+周診斷），孕11～13+6周、孕14～19+6周、孕20～24+6周時(shí)、孕25～胎兒出生時(shí)產(chǎn)前超聲篩查檢出NTDs分別為265、82、116、55例，早孕期、中孕期超聲篩查NTDs檢出率分別為66.58%（265/398）、72.96%（116/159），至24+6周超聲篩查NTDs的檢出率為90.63%（464/512）；266例孕早期NTDs分別為無(wú)腦畸形196例、脊柱裂18例、腦膨出52例；孕14～19+6周時(shí)檢出NTDs者82例，分別為無(wú)腦畸形47例、脊柱裂19例、腦膨出16例；116例孕20～24+6周時(shí)檢出NTDs分別為無(wú)腦畸形17例、脊柱裂69例、腦膨出30例；55例孕25～胎兒出生時(shí)檢出NTDs者，分別為無(wú)腦畸形2例、脊柱裂47例、腦膨出6例。

519例NTDs患兒母親產(chǎn)前超聲檢查異常到確診NTDs周期（0.60±1.18）周，其中早孕期、中孕期NTDs患兒母親產(chǎn)前超聲檢查異常到確診周期分別為（0.55±1.13）、（0.82±1.33）周。產(chǎn)前檢查血清NTDs篩查異常到確診NTDs周期（4.17±1.99）周。

3 討論

我國(guó)每年有20～30萬(wàn)例畸形兒出生，占我國(guó)新出生人口的1.5%左右。在先天畸形中，NTDs的出生率相對(duì)較高［3］。是導(dǎo)致死胎死產(chǎn)和新生兒死亡的主要誘因，因此早預(yù)防和早發(fā)現(xiàn)顯得尤為重要。

葉酸缺乏是NTDs發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，研究結(jié)果顯示圍孕期每天增補(bǔ)0.4～0.8 mg葉酸可以降低生育神經(jīng)管缺陷患兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7］，孕前三個(gè)月到孕后三個(gè)月期間服用葉酸生育神經(jīng)管缺陷患兒的風(fēng)險(xiǎn)是未服用葉酸的35.6%。因此對(duì)育齡婦女在圍孕期增補(bǔ)小劑量葉酸，是一項(xiàng)明確降低神經(jīng)管缺陷發(fā)生的措施［8］。既往2010年北京市戶籍孕產(chǎn)婦及外地戶籍孕產(chǎn)婦的NTDs發(fā)生率分別是0.80‰和1.43‰［9］。2011年6月北京市將免費(fèi)發(fā)放葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷納入重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目。

本研究中2016—2018年北京市共出生圍產(chǎn)兒719 423例，NTDs患兒519例，NTDs發(fā)生率為0.72‰，其中2016年圍產(chǎn)兒240 412例，203例NTDs患兒（無(wú)腦畸形104例、脊柱裂56例、腦膨出43例），NTDs發(fā)生率0.844‰，2017年圍產(chǎn)兒264 678例，167例NTDs患兒（無(wú)腦畸形84例、脊柱裂47例、腦膨出36例），NTDs發(fā)生率0.631‰，2018年圍產(chǎn)兒214 333例，149例NTDs患兒（無(wú)腦畸形74例、脊柱裂50例、腦膨出25例），NTDs發(fā)生率0.695‰。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2016—2018年北京市NTDs出生率逐年下降。通過(guò)近10年的增補(bǔ)葉酸工作，發(fā)現(xiàn)2016—2018年北京市戶籍人口中孕產(chǎn)婦的NTDs發(fā)生率已達(dá)到國(guó)內(nèi)較低水平［10-11］。此外本研究是將治療性引產(chǎn)及圍產(chǎn)期分娩的NTDs數(shù)據(jù)全部計(jì)算在內(nèi)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，更加真實(shí)體現(xiàn)了通過(guò)規(guī)律增補(bǔ)葉酸，NTDs發(fā)生率下降，說(shuō)明了增補(bǔ)葉酸在預(yù)防NTDs發(fā)生起到重要作用。

同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)北京市外地戶籍孕產(chǎn)婦NTDs發(fā)生率明顯高于本市戶籍人群。2016—2018年北京市戶籍圍產(chǎn)兒456 456例，其中251例NTDs患兒（無(wú)腦畸形127例、脊柱裂73例、腦膨出51例），NTDs發(fā)生率0.55‰，外地戶籍圍產(chǎn)兒263 267例，其中268例NTDs患兒（無(wú)腦畸形135例、脊柱裂80例、腦膨出53例），NTDs發(fā)生率1.02‰。與北京市戶籍比較，外市戶籍孕產(chǎn)婦NTDs發(fā)生率高。考慮原因是外地人口的流動(dòng)性大，在免費(fèi)發(fā)放的環(huán)節(jié)不容易進(jìn)行管理，且依從差，導(dǎo)致其規(guī)律服用率低于本市孕婦所致。

有文獻(xiàn)［12-13］報(bào)道不同職業(yè)、學(xué)歷及年齡組的孕產(chǎn)婦服用葉酸的依從率不同。本研究也發(fā)現(xiàn)規(guī)律服用葉酸者年齡高于未服用和未規(guī)律服用人群，這表明隨著孕婦年齡的增加，對(duì)孕育健康胎兒的意識(shí)明顯增加，葉酸的規(guī)律服用率隨之增加。從本研究結(jié)果來(lái)看，在今后葉酸增補(bǔ)項(xiàng)目工作中，為提高葉酸規(guī)律服用率，應(yīng)加大對(duì)重點(diǎn)人群的管理力度，包括加強(qiáng)對(duì)非戶籍人群的摸底排查，有針對(duì)性地開展非戶籍人群及低齡人群的健康教育活動(dòng)，提升其對(duì)葉酸增補(bǔ)預(yù)防出生缺陷重要性的認(rèn)知，從而提高規(guī)律服用葉酸的依從率。

產(chǎn)前篩查是神經(jīng)管缺陷早發(fā)現(xiàn)、早診斷的重要手段，可避免了嚴(yán)重NTDs患兒的出生。神經(jīng)系統(tǒng)在胚胎的第15～17天開始出現(xiàn)發(fā)育，至第22天左右結(jié)束，因此在早孕期超聲篩查孕周時(shí)，正常發(fā)育的神經(jīng)管會(huì)出現(xiàn)閉合，否則會(huì)出現(xiàn)畸形。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展及超聲設(shè)備分辨率的提高，超聲篩查成為發(fā)現(xiàn)NTDs的重要手段。尤其在早孕期。

本次研究發(fā)現(xiàn)早孕期超聲篩查可確診66.58%的NTDs；中孕期超聲篩查可確診72.96%的NTDs。而且我們發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行早孕期超聲篩查的比例高達(dá)23.12%，這可能是導(dǎo)致NTDs發(fā)現(xiàn)滯后的原因，也是導(dǎo)致我們?cè)缭衅诎l(fā)現(xiàn)NTDs比例低于其它研究［14］的原因。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)脊柱裂的檢出最高的孕周為20～24周，達(dá)45.10%，這表明脊柱裂檢出主要依靠中孕期超聲篩查。其次我們還發(fā)現(xiàn)10.60%的NTDs在孕晚期或生后發(fā)現(xiàn)，其中82.46%為脊柱裂，也說(shuō)明脊柱裂的診斷在超聲下存在隱匿性。總體而言，在早孕期胎兒NTDs進(jìn)行有效篩查能做到早發(fā)現(xiàn)、早解決，在最大限度內(nèi)避免給孕婦造成嚴(yán)重的身心傷害。此外，對(duì)于未在早孕期內(nèi)發(fā)現(xiàn)的NTDs，這就需要加強(qiáng)孕婦中孕期甚至晚孕期的有效篩查。只有這樣，胎兒NTDs的情況才能被及時(shí)、有效診斷出來(lái)，避免孕婦產(chǎn)下畸形新生兒，以免給其自身以及家庭帶來(lái)不必要的影響。而從本研究來(lái)看，NTDs約90%在中孕期篩查時(shí)間結(jié)束前被診斷，說(shuō)明產(chǎn)前篩查十分必要，早中孕期超聲篩查對(duì)于NTDs更具有現(xiàn)實(shí)意義［15］。

另外實(shí)驗(yàn)室NTDs篩查主要還是檢測(cè)母血甲胎蛋白（AFP）的濃度。母血中AFP主要來(lái)源于胎兒卵黃囊和肝臟，由胎兒尿液及上皮組織進(jìn)入羊水及孕婦外周血，孕15～20周濃度呈線性增高。當(dāng)胎兒有NTDs時(shí)，腦脊液中的AFP外滲，造成母血AFP水平升高至正常的2.5倍以上，因此通過(guò)檢測(cè)母血AFP水平，作為NTDs篩查的指標(biāo)。本研究中行孕中期血清學(xué)篩查91例，約為應(yīng)篩查人群（孕15～20周的孕婦）的35.55%，其中有OSB高風(fēng)險(xiǎn)的為29例，79.31%（23/29）按要求轉(zhuǎn)診至產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)行超聲，均于25周前診斷NTDs，其余6例中2例足月分娩（建檔醫(yī)院篩查未見異常），2例于建檔醫(yī)院超聲篩查異常未診斷治療性引產(chǎn)，2例未到指定產(chǎn)前診斷中心及時(shí)就診，其中1例于孕28周后超聲診斷異常治療性引產(chǎn)。從某種程度上來(lái)說(shuō)，超聲篩查不能完全替代NTDs的血清學(xué)篩查。因?yàn)槌曖t(yī)師篩查與診斷水平差異較大；不同器官發(fā)育的時(shí)間不一致，結(jié)構(gòu)缺陷出現(xiàn)的時(shí)間也不同［16］，僅1～2次超聲篩查，對(duì)所有的結(jié)構(gòu)缺陷很難及時(shí)發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)母血AFP水平一種簡(jiǎn)便便宜的方法，不僅有助于神經(jīng)管缺陷病的篩查，而且結(jié)合超聲，可以有效地對(duì)降低NTDs的出生。

此外，本研究對(duì)超聲篩查異常進(jìn)行超聲診斷的時(shí)間時(shí)間進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)超聲篩查異常，轉(zhuǎn)診至相應(yīng)的產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)行超聲診斷的時(shí)間基本在4～10天內(nèi)完成，這表明北京市的產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷的一體化管理也是取得了良好成效的。但是從等待時(shí)間來(lái)看，中孕期超聲篩查到診斷的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，這與中孕期胎兒超聲復(fù)雜，對(duì)診斷醫(yī)師的要求高，診斷醫(yī)師人數(shù)少有關(guān)。而對(duì)于血清學(xué)篩查OSB高風(fēng)險(xiǎn)人群行超聲診斷者的時(shí)間在2～6周不等，這可能與血清學(xué)篩查孕周與中孕期超聲篩查孕周間有時(shí)間距離，或與產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)與產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)間的工作要求有關(guān)，導(dǎo)致超聲診斷相對(duì)滯后。

綜上所述，北京市在鞏固增補(bǔ)葉酸效果的同時(shí)，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)育齡婦女的孕前及孕期的健康宣教，逐漸將增補(bǔ)葉酸工作重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到外地戶籍人口中，加大對(duì)其管理力度，從而更好的全面降低NTDs發(fā)生。同時(shí)，在北京市產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷一體化管理體系下，市級(jí)管理應(yīng)加強(qiáng)對(duì)超聲醫(yī)師的培訓(xùn)，增加超聲診斷醫(yī)師人數(shù)，并且提高其對(duì)血清學(xué)篩查神經(jīng)管高風(fēng)險(xiǎn)的重視，優(yōu)化產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)與產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)間的轉(zhuǎn)診網(wǎng)絡(luò)，減少產(chǎn)前超聲診斷等待時(shí)間，盡早發(fā)現(xiàn)NTDs。