脊髓小腦性共濟失調的臨床表現、發病機制及診療研究進展

吳方瑞，鐘敏

1 重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心兒童發育疾病研究教育部重點實驗室，重慶400014；2 兒科學重慶市重點實驗室

脊髓小腦性共濟失調（SCA）是一組具有遺傳異質性的常染色體顯性遺傳神經退行性疾病，其臨床特征是進行性共濟失調，常伴有構音障礙，多于成年發病。SCA 病理上主要累及小腦，常伴有浦肯野纖維丟失，也可累及脊髓、腦干及周圍神經。SCA的全球發病率為0～5例/10萬人，平均2.7例/10萬人［1］，尚無我國發病率相關數據。SCA 臨床診斷較為困難，目前主要依靠基因檢測來診斷和分類。SCA 是最常見的常染色體顯性遺傳性共濟失調（ADCAs），目前傾向于根據遺傳位點對SCA 進行分類，每種亞型都被命名為SCAn（n 依照致病基因或位點發現的時間順序遞進），目前已發現超過40 種亞型。根據基因的突變類型，可將SCA 分為兩類：①重復擴展型SCA，此類又可分為多聚谷酰胺SCA（即由翻譯區CAG 動態重復突變引起，又稱翻譯區重復擴展型SCA）、非翻譯區重復擴展型SCA，多聚谷酰胺SCA包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、齒狀核—紅核—蒼白球—路易體萎縮癥（DRPLA），非翻譯區重復擴展型SCA 包括SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36、SCA37；②非重復擴展型SCA（由錯義、缺失、插入等傳統突變引起）。多聚谷酰胺SCA最為常見，在我國漢族人群中SCA 各亞型出現的頻率 從 高 到 低 依 次 為SCA3、SCA2、SCA1、SCA6、SCA7、SCA12［2］。目前SCA 缺乏有效的治療方法，臨床上主要以對癥支持治療為主。隨著近年來對SCA病理生理機制研究的不斷深入，臨床發現了反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）等新的治療靶點，但均未進入臨床試驗。本研究對SCA 的臨床表現、發病機制及診療進展作一綜述，為提高臨床醫師對此類疾病的認識提供依據。

1 SCA的臨床表現

SCA 的臨床表現是進行性共濟失調，主要源于小腦病變，但也可由感覺性和前庭性引起。患者首先表現為步態不穩，隨著病情進展，出現書寫困難（常表現為“書寫過大癥”）及精細運動障礙，幾乎所有的SCA 患者會出現言語障礙及吞咽問題。眼部癥狀可表現為眼震（垂直性、水平性或混合性）、眼球掃視運動和追蹤運動緩慢、復視等。此外，SCA還存在復雜多樣的非共濟失調癥狀，包括運動癥狀（痙攣和肌萎縮）、運動障礙（帕金森病、肌張力障礙和舞蹈癥）、與腦干功能障礙有關的眼球運動異常（快速眼球運動減慢或凝視麻痹）、感覺癥狀、癲癇、肌陣攣、認知和智力障礙、泌尿癥狀及睡眠障礙（包括不寧腿綜合征、快速眼動睡眠行為障礙、日間過度睡眠、失眠和睡眠呼吸暫停）［3］。非共濟失調癥狀在多聚谷酰胺SCA（SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、SCA17 和DRPLA）中特別突出，而SCA6 可能僅表現為單純性小腦共濟失調。在特殊情況下，非共濟失調癥狀可能出現在共濟失調之前，甚至是該病的主要表現，例如在SCA7 患者中視力喪失通常是最初的癥狀。SCA17 患者最初可能表現為精神癥狀和舞蹈癥，DRPLA 患者的表型譜包括進行性肌陣攣癲癇、舞蹈病和癡呆。

大多數的SCA 患者的發病年齡一般在第3 個或者第4 個十年。一些非重復擴展型SCA（如SCA5、SCA21 等）或CAG 重復次數非常多的SCA 可在兒童期發病［4］。由動態突變引起的SCA，發病年齡與重復長度呈負相關關系。由于重復擴張在體細胞和生殖細胞中的不穩定性，家系中的連續世代會經歷遺傳早現現象，即后代發病年齡逐代提前、臨床表型逐漸加重。SCA 是進行性疾病，一般都會導致殘疾和過早死亡。SCA疾病進展一般通過共濟失調評估和評級量表（SARA）來評測。SARA 是一種基于對共濟失調損傷水平的半定量評估的臨床量表，經過了嚴格的驗證，目前在世界范圍內被廣泛用于觀察性和干預性研究。關于SCA 進展及預后的隊列研究發現，在最常見的多谷氨酰胺SCA 中，SCA1 進展速度最快，SCA2、SCA3/MJD進展速度中等，SCA6進展速度最慢［5］。

2 SCA的發病機制

SCA 的發病機制目前尚不明確，主要存在以下幾種可能的機制，相互之間可能有相互關聯、重疊：①蛋白毒性：蛋白毒性在多聚谷氨酰胺SCA 的發病機制中具有中心作用，突變型蛋白容易構象異常并聚集，可招募正常的蛋白或分子伴侶在細胞內共同形成聚集體（更傾向于在核內形成），通過多種機制使細胞內的蛋白平衡破壞而產生不同的下游途徑［6-7］。 另 一 些 非 重 復 擴 展 型SCA（如SCA14、SCA35）中的傳統突變也可導致蛋白的錯誤折疊而異常聚集［8］。②RNA 毒性：對于非翻譯區重復擴張型SCA，含有重復序列的轉錄本形成核內RNA 團簇，這些團簇隔離RNA 結合蛋白，干擾剪接或其他依賴RNA 的過程［9-10］，甚至影響細胞內蛋白平衡，導致細胞毒性。③離子通道功能障礙：編碼離子通道或調節通道活性信號通路組件的基因致病性突變，會導致小腦神經電生理信號異常或驅動神經元功能障礙［4，11］。④生物能量受損：突變型蛋白直接影響線粒體的結構和功能（SCA28），或如多聚谷氨酰胺SCA疾病蛋白介導的轉錄失調、自噬/溶酶體通路等細胞途徑間接影響線粒體功能，從而影響生物能量產生［12］。⑤核完整性喪失：核完整性喪失是指細胞核結構和功能均受到破壞，其中包括基因表達失調、DNA 修復受損、核漿運輸被破壞等。⑥其他：近年來，在重復擴張疾病中發現一種非ATG 介導的RNA翻譯，形成易于聚集的多肽，而這種翻譯存在于一些SCA 中，但RNA 翻譯在SCA 中存在何種作用尚不明確。

3 SCA的診斷

在對一個進行性共濟失調患者進行SCA 診斷之前，應通過詳細的病史詢問、體格檢查、實驗室檢查等除外獲得性的病因，因SCA 的臨床癥狀有很大的重疊性及異質性，故確診主要依靠基因檢測。SCA 的診斷依據如下：①以進行性共濟失調為主要臨床表現，并除外獲得性病因導致的共濟失調；②上一代有類似疾病的病史；③SCA基因檢測呈陽性。

如果診斷SCA 的臨床證據明確，則應啟動分子遺傳學檢測。只有在特殊情況下，如已知家族中特定的SCA基因型、臨床表型高度提示某一種SCA（例如SCA7 中的視力喪失）或某一種SCA 的地區流行率較高（例如古巴的SCA2），才建議進行有針對性的單一基因檢測。而在其他情況下，多推薦采用系統的SCA 基因檢測。首先要進行多聚谷酰胺SCA 的動態突變檢測（即SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA），因為此類SCA 患病率相對較高。當多聚谷酰胺的CAG 動態突變檢測為陰性時，可根據現實情況選擇適宜順序：①全外顯子測序，可檢測傳統突變類型的SCA，也可以在發現新的共濟失調基因時進行重新分析；②WES 不能檢測到重復突變，為了評估SCA 的所有遺傳原因，則必須對非翻譯區的重復突變（即SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36和SCA37）進行動態突變的檢測；③如果全外顯子測序未包含對于具有特定缺失的搜索，則需對SCA15/SCA16 的ITPR1 中大的缺失進行特定檢測。由于基因檢測的成本在不斷下降，這里討論的復雜基因測試策略很可能會被全基因組測序所取代，但目前全基因組測序還不能作為常規檢測手段。

沒有SCA 家族史的共濟失調患者，也可能由于自發突變、突變外顯性降低或錯誤的親子關系而有遺傳性病因，如通過仔細的病史詢問、實驗室檢查，包括MRI 和神經速度傳導等，已除外獲得性病因的患者則應該進行合理的基因檢測。對美國和歐洲的散發性成人型共濟失調患基因篩查研究發現，15%～24% 的 患 者SCA 相 關 基 因 發 生 突 變［13］。SCA6 是最易漏診的多聚谷氨酰胺SCA，因為SCA6是遲發性SCA 最常見的類型，傳遞SCA6 基因的親代可能在患者發病前就已經死亡。對于散發性共濟失調患者，以上基因檢測策略同樣適用，而Friedreich 共濟失調作為最常見的常染色體隱性遺傳共濟失調，也可表現為散發性共濟失調，雖然同樣是由三核苷酸重復造成的，但很容易通過動態基因檢測鑒別。

4 SCA的治療

目前尚無能有效阻止或減緩SCA 進展的治療方法，臨床主要以對癥支持治療為主。SCA 的治療是涉及多學科的綜合治療，每種SCA 都需要特定的治療方案。

4.1 藥物治療 目前還沒有藥物被批準用于SCA的常規治療。對于共濟失調癥狀，一些小型研究已經對多種藥物進行了研究。有研究發現，在患有不同類型遺傳性共濟失調（SCAS 和Friedreich 共濟失調）的55 例患者中，應用利魯唑者SARA 評分平均降低了1.02 分，而安慰劑組SARA 評分平均增加了1.66 分［14］。而一項納入20 例SCA3 患者、為期8 周的安慰劑對照試驗結果顯示，伐尼克蘭能改善部分患者的小腦障礙指標［15］。丙戊酸、碳酸鋰等也取得了一些不錯的治療效果，但以上藥物都還需要更大規模的研究以確定其有效性。SCA非共濟失調癥狀的治療參考專科相應的對癥治療。

4.2 一般對癥支持治療 ①物理治療：SCA患者發病早期即可進行物理治療，以便早期制定維持正常功能（肢體平衡、協調、正常姿勢）的策略和防止跌倒。②職業治療：當患者日常活動越來越困難時，推薦職業治療師的介入，干預應側重于滿足患者及照顧者的功能目標和職業需求。③語言及言語治療：語言治療師根據病情通過聲學儀器、指引及重復性練習，或利用視覺及聽覺輔助等方法給予治療。

4.3 未來潛在治療方向 從目前SCA病理生理機制的研究結果來看，SCA的治療至少可以通過兩條主要路線進行：第一是通過疾病修飾療法針對疾病級聯上游而降低或阻止突變型蛋白的轉錄與翻譯，第二是在疾病級聯下游（即被突變型蛋白觸發的下游途徑）通過某一通路的靶點來降低突變基因產物。

4.3.1 基因編輯技術 正如許多遺傳性疾病，理想的治療方法是糾正基因突變。雖然基因編輯在技術上是可行的，但鋅指核酸酶、轉錄激活因子樣效應核酸酶和CRISPR-Cas 核酸酶在SCA 中的治療應用仍面臨著許多挑戰，包括遞送、非靶點效應、由非同源末端連接導致的雙鏈斷裂處插入缺失形成以及其他毒性或安全性問題［16-17］。

4.3.2 靶向轉錄本 針對mRNA 的靶向治療是繼基因編輯后的最佳選擇。在細胞和動物模型中，ASO、siRNA、人工小RNA（miRNA）和短發夾狀RNA均顯示出良好的治療效果［18］。①ASO：SCA1、SCA2、SCA3發病機制中包含蛋白毒性獲得機制，因此以含多聚谷氨酰胺擴張的mRNA為治療靶點具有很強的合理性。 通過ASO 降低突變型ATXN2、ATXN 3 mRNA 表達是很有前途的治療方法［7，19，20］。基于ASO的藥物治療方案在脊髓性肌萎縮癥的臨床試驗獲得成功，表明通過腰椎穿刺中樞神經系統遞送ASO 是一種可行的治療方法。最近有報道，在星形膠質細胞中敲降RNA 結合蛋白PTB，可將其直接轉化為功能性神經元；在帕金森病小鼠模型中，通過抑制PTB 的ASO 也有效減輕小鼠的運動癥狀，為SCA的治療提供了一種具有前景的方法［21］。②siRNA：在SCA3小鼠模型中，慢病毒介導的針對ATXN3等位基因特異性和非等位基因特異性的siRNA可減輕小鼠的退行性病變［22］。③miRNA：在SCA6 患者中，CAG擴增出現在CACNA1A的第二順反子（α1ACT），而在小鼠模型中可通過miRNA介導阻斷由核糖體進入位點驅動的CACNA1A第二順反子翻譯［23］。

4.3.3 涉及下游途徑的靶點篩選 鑒定SCA 的突變蛋白觸發下游途徑有助于尋找特定的治療靶點，目前SCA 中突變蛋白觸發下游途徑的機制繁多，蛋白毒性（形成聚集體）、核完整性受損、擾亂神經元電生理通路、生物能量受損、胞內蛋白質平衡破壞是其中具有代表性的下游途徑。在SCA1 患者中，應激活化蛋白激酶1（MSK1）可調節突變的ataxin 1 中一個關鍵氨基酸的磷酸化，該抑制劑位于Ras/有絲分裂原活化蛋白激酶/MSK1 信號通路中［24］。在小鼠模型中，MSK1 水平的遺傳性降低可導致突變的ATXN1 表達降低，從而改變疾病表型［25］。在SCA1和SCA6小鼠模型中，4-氨基吡啶（4-AP）已被證明可以使其小腦浦肯野細胞放電正常化，并減輕其運動協調障礙［26］。

綜上所述，SCA以進行性共濟失調為主要表現，伴有多種非共濟失調癥狀。SCA依據臨床表現確診比較困難，主要依靠基因診斷確診，推薦進行基因檢測。目前沒有可阻止或延緩SCA 進展的方法，臨床主要采用藥物對癥治療、物理治療、職業治療、語言及言語治療等一般支持治療。SCA可能是通過多種相互關聯的機制（包括蛋白毒性、RNA 毒性和離子通道功能障礙、生物能量受損、核完整性喪失等）而致病，這些研究有助于探索一些新的治療靶點，其中以ASO 為代表的靶向轉錄本的修飾治療具有廣泛前景，但目前這些治療均未進入臨床試驗。SCA 發病機制涉及多種途徑，因此針對小腦通路多靶點的聯合治療可能具有廣闊前景。