片劑連續生產現狀及優化策略分析

洪建春 戢 兵 林俊杰 孔令章

湯臣倍健股份有限公司 廣東 珠海 519040

1 引言

世界各國的各行各業對產品連續生產都展開了規模的研究、試驗與實踐，在飲料、汽車等行業中已經實現連續生產。而保健食品、大批量藥品制造業大多仍采用傳統模式進行生產，傳統生產模式顯然已不能滿足生產需求，且存在工作量大、人力成本高、生產周期長、中間庫存大、廠房利用率低、能耗大等弊端。那么快速尋得一種新的固體片劑生產模式也顯得至關重要。目前國內保健食品制造業實現連續生產這一新技術的寥寥無幾，本文以我公司片劑連續生產為例，來闡述連續生產的現狀和不足。從設備組成、生產工藝流程及控制、質量控制、成本優勢、安全環保、及存在的問題等方面論述連續生產應用于片劑生產情況。

連續生產指在一段時間內不間斷提供原料并生產出終產品的過程，這相對于傳統生產而言是一種全新技術，連續化的生產是真正的單件流，連續不斷的流水作業，從投料、制粒、總混、壓片到包衣，整個生產流程通過連續化生產線一氣呵成，通過設備和控制系統設計，使得每道工序不間斷流水生產，直至成品輸出。

一、設備組成

連續生產模式的處理是通過一系列的操作來完成的，這些操作形成了連續的流動，工作在一系列相互關聯的操作中流動，使物料在不等待或中斷的情況下從一個工序遞到另一個工序。

連續生產線由主要設備:篩分機、批量混合倉、定量分料倉、沸騰制粒機、顆粒暫存倉、整粒機、硬脂酸鎂倉、亞批混、壓片機、連續包衣機、配/噴漿系統組成。輔機由CIP清洗泵站、真空機組、轉籠除濕機、新風處理單元、除塵系統構成。

二、工藝流程及控制

該生產線具備連續制造片劑產品的能力，物料通過密閉管道真空(負壓)輸送，使連續化生產在密閉環境下進行，除沸騰制粒機外，每個倉體下面都有稱重模塊，定量出料，進料復核。如上圖所示，投料站將需要制粒的粉劑投入篩分機并輸送到批混合倉1，直混料投入到批混合倉2，批混合倉1的物料在混合均勻后，經過系統分機，定量出料到定量分料倉，定量分料倉進行重量復核，無誤后等待指令。當沸騰制粒機處于待料時，沸騰制粒機啟動進料，定量分料倉啟動出料程序，在接收完后，沸騰制粒機進行制粒。粘合劑由自動配漿系統配制好后按照每機用量準確加入，配漿系統連續自動配漿，供漿。干燥時在線水分測試設備實時監測水分含量。通過制粒時間與水分含量為判定依據完成制粒工序。完成制粒的料從沸騰制粒機出料到顆粒收集倉等待。當亞批混在空倉待料狀態時，批混合倉2優先向亞批混1出料，批混合倉2也是混合后分機出料。出完料后，硬脂酸鎂向亞批混1出料，出料完畢后，顆粒收集倉打開出料閥，進入整粒機向亞批混1出料，3批物料進入亞批混1后開始混合，混合完畢后再向壓片機供料。前端連續生產，物料交替進入亞批混1、2中，兩臺亞批混交替混合，出料給壓片機壓片，同時壓片機壓出來的片子由管道密閉輸送到連續包衣機內按設定配方和工藝參數進行包衣，傾斜的滾筒旋轉帶動片子翻轉，向出口運動，機內28把噴槍持續噴液，熱風透過片床進行干燥，片子運行到出口完成包衣并進入料桶，整個生產過程結束，等待分裝。

該生產模式有如下特點:

(1)連續生產的模式下只需要將該批原料總混后均分，每個單元只需要稱量一次。

(2)先將所有制粒原料一起混合，再分為若干個單元，每一個單元依次進行，制粒、干燥、整粒、混合(加入其它原料)、壓片、包衣不需要等到所有整批原料制粒完成后才能進行混合，物料在每個單元操作之間持續流動。

(3)各工藝步驟之間通過管道直接輸送，加工結果通過在線檢測儀器實時檢測。每一步加工不需要人員干預，工藝步驟間也不需要人員參與。

(4)生產過程中的實時監測:傳統片劑保健食品的生產主要以傳統方式進行，產品在每個單元操作后收集，檢驗合格后，轉至下一單元操作。

原輔料接收后通過粉碎、過篩、稱量進行備料分批置備料間待用，再將分好機的原輔料按批進行制粒預混、制粒、干燥、整粒，將收集整粒所得物料暫存中間站待總混工序用，總混時將上述所得物料運至總混間進行分機總混，總混所得物料暫存中間站待壓片工序用，壓片時將總混后所得物料由5樓轉運至4樓壓片間進行分機壓片，壓片所得物料再次運轉至中間站暫存待包衣用，包衣時將壓好的片子轉運至包衣間進行包衣，后存放到暫存間等待分裝。

傳統生產模式有如下的特點:

(1)每一步加工在獨立的操作間進行，人員的主要工作是在各操作間和中間站之間運送物料。

(2)下工序需要在整批產品的上工序全部完成后才能開始。

(3)整個生產流程先分單元加工，再整批加工，再分次加工，造成中間產品存在庫存。

(4)最終的制劑是在所有操作完成后，在離線的實驗室中進行檢驗的。

三、質量控制

質量是企業的生命線，企業加快生產速度、降低成本的同時，還要保證產品質量，傳統生產影響質量的因素質有很多，采用魚骨圖來描述我公司傳統生產模式存在的質量風險點，包含人、機、料、法、環、測六方面，如下圖，連續生產模式的創新，大大改善了傳統生產模式這六方面存在的問題。

圖1

連續生產的自動化，通過設備代替人員工作，使得人員投入減少的同時，相關人員的技能、意識等也大有提高，從而在降低了因作業人員、疲憊、技術不精違規作業等的質量風險。同時由于該模式生產連續進行，中間品不需人工周轉、暫存、拉料，避免了中間過程中拉錯料、投錯料、撒料等重大質量偏差，減少了傳統生產中存在的料斗、叉車、卡板等非增值設備，以及通過系統控制、記錄和檢測生產過程，更精準、及時的把控整個生產過程質量。另外由于工藝的標準化及生產過程處于封閉的空間中，倉體之間的傳輸采用真空輸送，有效的控制了現場粉塵，避免物料與人員直接接觸及裸露于環境中，對現場微生物起了有效的控制。

清洗后干燥采用真空干燥，利用水在真空環境下沸點降低的特點，在-0.085Mpa的條件下，水分快速蒸發并被真空吸走，補入干燥的潔凈新風，如此循環干燥，無死區，使倉體、管道衛生潔凈。

壓片中，有在線稱重儀與壓片機連接，設定取樣時間與片重等參數，設備自動取樣稱重并調整壓片機的各種參數來滿足片重要求。

四、成本優勢

1.勞動力。我司傳統生產線共配備7人，備料工序、制粒工序、總混工序各2人，壓片工序、包衣工序各1人，連續生產線總共配備3人，采用生產時長評價生產中勞動力的使用量，生產時長=工作人數×運作時長，通過MES系統收集和統計兩種模式分別生產A產品的生產時長，并將數據統計于圖3中，傳統時長每批平均生產時長為89.1h，連續生產每批平均生產時長為39.9h，勞動力投入量減少57%，兩種模式生產不同批次A產品的生產時長均有所波動，但傳統生產的生產時長均在連續生產的生產時長之上，可見，傳統生產模式，企業生命線掌握在操作員工手里，需要投入大量人力進行物料搬運、檢測、驗證及清潔等，勞動力使用量大，連續生產模式，勞動力使用量大幅降低，整個過程只有極少的幾名人員監控生產線運行和維保設備，生產模式的創新帶來的產業結構調整，使設備代替人力實現企業向設備轉型。

圖2

2.生產周期。傳統生產模式中每個單元實際生產耗時并不長，而大部分時間主要用于各工序間物料等待、周轉及檢驗，各生產環節均存在時間的浪費，而連續生產模式物料采用真空輸送系統輸送，通過近紅外(Near Infra-red，NIR)光譜技術及溫度監控在線檢測，NIRS測量樣品不需要預處理實時信息從過程中獲得，中間過程通過MES記錄，從而大大縮短生產周期。兩種模式分別生產A產品的生產周期統計期于表1中，由表可知，傳統生產平均生產周期為2.13天/批，連續生產平均周期為1.08天/批，生產周期縮短至原來50%左右。

連續生產的生產周期縮短意味著大大降低了原輔料供應、運輸過程中帶來的安全風險、短缺風險和監管負擔，減少了傳統生產帶來的不確定性和額外成本。同時也意味著產品量增大時，不需要考慮放大帶來的各種問題，尤其是當突破性療法和臨床急需產品出現市場需求時，能夠迅速滿足臨床需求，更容易應對藥品短缺和疫情爆發，在快速響應的同時為企業縮短產品的上市耗時。

表1

3.占地面積。傳統生產的各工序設備需隔房安裝，且備料、制粒、總混、壓片、包衣均有中間品，使得庫存占地面積大，我司片劑傳統生產區域，面積為2725m2，其中固體車間暫存間所占面積為883m2，暫存間面積占固體車間總面積32.4%，而連續生產的物料封閉化的直接輸送進入下工序，封閉化生產大大減少所需制造區域和公用設施，設備安裝緊湊連續，庫存減少到只有包衣結束的半成品，大大優化了生產空間。

五、安全與環保

企業在不斷提升生產效率，保障產品質量前提下，還必須做好安全與環保工作，來保證企業的長遠發展，在這方面，相對傳統生產模式，連續生產有所進步。

1.安全:首先，連續生產模式改善了傳統生產模式生產現場存在的一些安全隱患，如需要人工輔助操作的高空投料、高溫作業、料斗提升等容易發生安全事故的生產現場在連續生產中已經不復存在，這也減輕了企業安全管理的負擔。其次，傳統模式的生產空間布局缺乏一定的科學性，安全通道、設施多而雜，安全報警系統相對落后，而連續生產模式的各工序連續進行，設備連續安裝，設備占地面積縮小，這改善了傳統生產安全工作存在的疏漏。最后，傳統生產的人員投入量大，對安全生產沒有足夠重視的隱患大，往往在實際的工作過程中，沒有對自身做好安全防護工作使得非常容易對工作人員造成傷害，連續生產大量減少了人力投入，從而減少了人員安全風險。

2.環保:連續生產模式縮小了生產空間，凈化空氣、純化水、壓縮空氣的使用量有顯著的下降，能耗有顯著的降低，同時連續生產大量減少輔助設備，如料斗、物料收集桶、卡板等，減少清潔量的同時也減少污水的排放，這相對傳統生產，連續生產為企業帶來較好的節能減排效果。另外，傳統生產模式由于物料不斷的中轉及生產過程中容易產生粉塵，而連續生產是在密閉的容器或者管道里進行，實現無塵車間，杜絕了粉塵對環境衛生的威脅，改善了職業衛生環境。

六、存在的問題

1.物料分層:連續生產在壓片前端工序，物料都是粉劑，在混合時(氣流混)，輕質物料在上層，密度大的在下層。出料時，物料從倉體底部被分批抽走，留在最后的是輕質物料。而物料在管道輸送時會出現輕的先走，重質在后的現象。這樣會使壓片波動大、壓力不穩。目前的優化措施是亞批混出料后預留40㎏在倉內，與下一機物料混合，傳輸管道盡量縮短，減少傳輸距離來調整。

2.維護成本大:⑴各倉體都有獨立的稱重系統，物料管道進出度用軟管，進出物料沖刷使硅膠軟管的使用壽命為1年，更換成本在2.6W左右。⑵、物料傳輸使用真空，每個倉體都有過濾器，為燒結結構的金屬濾網，1.5年需要更換，成本在2.4W左右，沸騰制粒機的需要17W左右。⑶、蝶閥使用量大，物料輸送管道密封圈磨損快，雖然通過優化由原來不到一月需要更換到現在3月更換，但同樣支出大。

3.連續包衣機技術不成熟，故障率高:⑴連續包衣機機體大，滾筒長，生產時機頭高，機尾低，滾筒旋轉的傳動機構設計有困難，要保證符合GMO要求，傳動軸同心，滾筒同心運轉，運轉不打滑。目前是減速機帶動軸，軸分三段驅動三個托輪，托輪給滾筒傳動。實際生產中，滾筒裝載多，容易打滑，調整托輪，滾筒不同心運轉，軸也不同心，常損壞托輪、軸承、軸。⑵包衣有色差:28把噴槍安裝在兩個槍架上，每個槍架14把，1條供液管，4路開槍氣路，分別從前后門插入。在供液末端的幾把槍經常堵，流量變化會產生包衣片色差。原因在①與供液不均，供液管路末端流量小，容易沉淀產生顆粒。②中途停機時槍架余熱使噴槍、供液管路包衣液干涸。③漿液攪拌不力，有沉淀或包衣粉為化開。目前解決這些仍有困難。

4.設備保養維護要求高:連續化生產，從前端到完成，各環節都不能出現設備故障，一停俱停，產量損失大。所以提前制定維護保養計劃，熟悉掌握各部件使用周期，易損件建立安全庫存很重要。

5.對產量有要求:連續生產在片劑保健食品生產中的適用性較弱，不適合產品小規模、種類多的生產等。

盡管連續生產在保健食品制造業中是個新興應用，但其有著顯著的生產效益，我司由傳統生產模式向連續生產模式轉變，大大節約了人力成本、縮短了生產周期、優化了廠房利用空間、提升了產品質量、提高了生產安全性，對于保健食品制造業來說利遠大于弊。顯然，連續生產在片劑保健食品制造中有著巨大的應用價值。