四君子湯為基本方治療潰瘍性結腸炎的Meta分析

鄒孟龍 黃曉燕 陳雅璐 寧芯

摘要 目的：評估四君子湯為基本方的方藥治療潰瘍性結腸炎（UC）的療效。方法：檢索7個醫學常用數據庫，收集四君子湯治療UC的隨機對照試驗，時限均為建庫至2020年3月，然后對數據進行整理和分析。結果：共納入22項研究，包括1 862例患者。Meta分析顯示：與常規西藥治療比較，四君子湯為基本方的方藥能提高內鏡療效（OR=3.76，95%CI為2.83～5.00，P<0.000 01）、中醫證候療效（OR=3.08，95%CI為1.21～7.87，P=0.02）;改善血清腫瘤壞死因子α表達（MD=-5.21，95%CI為-6.86～-3.56，P<0.000 01）、血清白細胞介素-33表達（MD=-1.10，95%CI為-1.28～-0.92，P<0.000 01）、血清超氧化物歧化酶表達（MD=107.64，95%CI為84.14～131.14，P<0.000 01）以及降低不良反應發生率（OR=0.37，95%CI為0.15～0.94，P=0.04）。結論：四君子湯為基本方的方藥治療潰瘍性結腸炎可顯著提高臨床療效，改善血清炎癥介質、超氧化物歧化酶表達，且安全性高。

關鍵詞 四君子湯;潰瘍性結腸炎;Meta分析;系統評價;隨機對照試驗;腫瘤壞死因子α;白細胞介素-33;超氧化物歧化酶

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of Sijunzi Decoction in the treatment of ulcerative colitis（UC）.Methods：A total of 7 commonly used medical databases were searched by computer，and the randomized controlled trials of Sijunzi Decoction in the treatment of UC were collected，all of which were built from March to March 2020，and then the data were collected and analyzed.Results：A total of 22 studies were included，including 1862 patients.The results of Meta analysis showed that compared with conventional Western medicine，the prescription with Sijunzi Decoction as the basic prescription could improve the curative effect of endoscope [（OR=3.76，95%CI（2.83 to 5.00），P<0.000 01] and the curative effect of traditional Chinese medicine symptoms [（OR=3.08，95%CI（1.21 to 7.87），P=0.02]，improve the expression of serum tumor necrosis factor-α [MD=-5.21，95%CI（-6.86 to -3.56），P<0.000 01]，the expression of serum interleukin-33 [MD=-1.10，95%CI（-1.28 to -0.92），P<0.000 01]，the expression of serum superoxide dismutase [MD=107.64，95%CI（84.14 to 131.14），P<0.000 01]，and reduce the incidence of adverse reactions [（OR=0.37，95%CI（0.15 to 0.94），P=0.04].Conclusion：Sijunzi Decoction as the basic prescription in the treatment of ulcerative colitis can significantly improve the clinical efficacy，improve the expression of serum inflammatory mediators and superoxide dismutase，and has high safety.

Keywords Sijunzi Decoction; Ulcerative colitis; Meta Analysis; Systematic review; Randomized controlled trial; Tumor necrosis factor α; Interleukin-33; Superoxide dismutase

中圖分類號：R256.33;R256.34;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.010

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性炎癥性腸病，可從直腸到結腸近端引發不同程度的黏膜炎癥，其特征是黏膜炎癥性潰瘍[1]。因此，腸黏膜的愈合是治療UC的關鍵。西醫藥物治療UC的療效仍具有很大的局限[2]。UC在中醫學可歸屬為“痢疾”“腹痛”等范疇，脾胃虛弱貫穿疾病全過程[3]。四君子湯是健脾益氣的經典方藥，由人參、白術、茯苓和炙甘草4味藥組成。現代藥理研究表明，四君子湯具有調節胃腸功能和促進胃腸黏膜修復的效用[4-6]。近年來不少學者研究也表明單用四君子湯或以四君子湯為基本方的方藥與常規西藥比較治療UC效果令人更加滿意。但單個研究樣本量較小，各個研究報道結果也不完全一致，目前缺少四君子湯治療UC的系統評價。基于此，本研究對四君子湯為基本方治療UC的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）進行系統評價，比較其與常規西藥療效差異。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等中文數據庫及PubMed、Embase、The Cochrane Library等英文數據庫，收集有關四君子湯治療UC的RCT研究，檢索時限均從建庫到2020年3月。中文檢索詞包括：四君子湯、潰瘍性結腸炎、炎癥性腸病。英文檢索詞包括：Sijunzi Decoction、Ulcerative Colitis、UC、Inflammatory Bowel Disease、IBD。具體檢索策略以CNKI為例，（SU=潰瘍性結腸炎 or SU=UC or SU=炎癥性腸病）and SU=四君子湯）。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 關于四君子湯治療UC的RCT文獻，無論是否采用盲法和分配隱藏，均納入研究。

1.2.2 研究對象 西醫診斷為潰瘍性結腸炎的患者，不限年齡、性別、地域。

1.2.3 干預措施 對照組使用西藥治療;觀察組單用四君子湯、單用四君子湯為基本方的藥方（即該方中必須含有人參、白術、茯苓和炙甘草4味藥）、四君子湯聯合西藥，滿足其一即可，劑型不限。

1.2.4 質量評價標準 參照Cochrane提供的風險偏倚評估工具對納入文獻進行質量評估。評估方法具體包括：隨機序列生成，分配隱藏，受試者、研究者及結局評價者盲法、結局指標報告是否客觀完整以及其他偏倚。最終對納入研究文獻的各個條目分別給出高風險、不清楚、低風險的質量評價。

1.3 排除標準 重復報道、無結局指標、數據不全、數據有誤的文獻均剔除。

1.4 診斷標準 診斷標準參照《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見》：臨床表現為黏液膿血便、里急后重，可伴有腹痛、乏力等。內鏡下腸黏膜改變表現為持續性、融合性的結腸炎癥反應和直腸受累，黏膜血管紋理模糊、紊亂或消失[3]。

1.5 資料提取 由2名研究員獨立對文獻進行篩選，同時提取文獻相關資料。資料提取包括：第一作者姓名、研究樣本量、內鏡療效、中醫證候療效、血清腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）、血清白細胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）、血清超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、不良反應發生率，以上過程若有分歧則請導師裁定。

1.6 統計分析 數據運用RevMan 5.3軟件進行分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應統計量，連續型變量則采用均數差（MD）;異質性采用χ2檢驗分析，若I2<50%，采用固定效應模型;反之則用隨機效應模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初次檢索共獲291篇文獻，經逐層篩選后，最終納入22篇RCT文獻[7-28]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 在納入的22篇文獻中包括1 862例UC患者，其中觀察組968例，對照組894例，納入文獻的基本特征見表1。

2.3 偏倚風險評估 在納入的22項研究中，有5項研究采用了隨機數字表法[7，11-12，17，26]，其余研究未描述或未詳述隨機的具體方法;所有納入研究均未提及分配隱藏、盲法、選擇性報道及其他偏倚，所有研究均報道了完整的研究結果。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 內鏡療效比較 共納入21篇RCT文獻[7-8，10-28]，包括觀察組927例，對照組853例。Meta分析結果顯示：觀察組內鏡療效高于對照組（OR=3.76，95%CI為2.83～5.00），差異有統計學意義（Z=9.12，P<0.000 01）。見圖3。

2.4.2 中醫證候療效比較 共納入3篇RCT文獻[7，17，20]，包括觀察組87例，對照組86例。Meta分析結果顯示：觀察組的中醫證候療效高于對照組（OR=3.08，95%CI為1.21～7.87），差異有統計學意義（Z=2.35，P=0.02）。見圖4。

2.4.3 血清TNF-α含量比較 共納入2篇RCT文獻[7，14]，包括觀察組78例，對照組78例。Meta分析結果顯示：觀察組血清TNF-α含量低于對照組（MD=-5.21，95%CI為-6.86～-3.56），差異有統計學意義（Z=6.18，P<0.000 01）。見圖5。

2.4.4 血清IL-33含量比較 共納入4篇RCT文獻[7，10-11，17]，包括觀察組149例，對照組149例。Meta分析結果顯示：觀察組血清IL-33含量低于對照組（MD=-1.10，95%CI為-1.28～-0.92），差異有統計學意義（Z=12.14，P<0.000 01）。見圖6。

2.4.5 血清SOD含量比較 共納入2篇RCT文獻[9，26]，包括觀察組90例，對照組90例。Meta分析結果顯示：觀察組血清SOD含量高于對照（MD=107.64，95%CI為84.14～131.14），差異有統計學意義（Z=8.98，P<0.000 01）。見圖7。

2.4.6 不良反應發生率比較 共納入7篇RCT文獻[7，9，12，14，17，19，24]，包括觀察組251例，對照組249例。Meta分析結果顯示：對照組不良反應發生率高于觀察組（OR=0.37，95%CI為0.15～0.94），差異有統計學意義（Z=2.09，P=0.04）。見圖8。

2.4.7 敏感性分析 血清TNF-α含量、血清SOD含量的Meta分析顯示異質性較高，分別為I2=77%和I2=69%，由于納入研究過少，故未進行敏感性分析。其余結局指標則通用逐一剔除單項研究的方法進行敏感性分析，統計結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定。

2.4.8 漏斗圖分析 除內鏡療效外，其他結局指標均納入研究過少，故只繪制漏斗圖分析2組內鏡療效的可靠性。結果漏斗圖對稱性較差，提示發表偏倚的可能性較大。見圖9。

3 討論

現代醫家臨證經驗及課題組多年的臨床實踐均發現UC病機以“脾虛”為本，“濕熱瘀毒”為標[29-30]。治療中遵循發時治標，平時治本的原則，著重強調“健脾益氣，和中補虛”的重要性，尤其是對于UC慢性持續性發作患者不應一味強調清熱解毒，而應注重補虛健脾。本研究以內鏡療效為主要結局指標，系統評價以四君子湯為基本方的方藥與常規西藥治療UC患者后大腸黏膜的愈合程度。結果顯示：觀察組內鏡療效高于對照組，這提示以四君子湯為基本方的方藥更有利于黏膜的愈合。據報道，四君子湯可促進鈣離子內流，增加腸上皮細胞的遷移，從而修復腸道黏膜[31]。而且，四君子湯對腸道黏膜機械屏障、化學屏障、免疫屏障及生物屏障均有一定修復作用[32]。中醫證候療效、血清SOD含量的Meta分析顯示：觀察組高于對照組;血清TNF-α含量、血清IL-33含量的Meta分析顯示：觀察組低于對照組，這表明以四君子湯為基本方的方藥更有利于清除氧自由基，降低炎癥介質的表達，從而發揮治療UC的效用。對于安全性而言，2組研究報道的不良反應以惡心、頭痛為主，但均未出現嚴重不良反應，Meta分析結果顯示：對照組不良反應發生率高于觀察組，提示四君子湯為基本方的方藥安全性更好。本研究進一步證實四君子湯為基本方的方藥治療UC的療效及安全性。

本研究的局限：1）納入研究質量一般;2）漏斗圖不對稱，可能存在發表偏倚;3）干預措施存在差異，本研究只能反映四君子湯為基本方的方藥治療UC的總體趨勢。

綜上所述，四君子湯為基本方的方藥治療潰瘍性結腸炎可顯著提高臨床療效，改善血清炎癥介質、SOD表達，且安全性高。

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（2020-07-27收稿 責任編輯：劉強）