參松養心膠囊聯合美托洛爾治療心率相關性室性早搏的臨床研究

葉敏霞 周小軍 張玲娟 蘇紅

室性早搏是臨床常見心律失常。 在無器質性心臟病患者中，多數室性早搏被視為良性病變。 室性早搏頻發時，通常伴隨心悸、氣短、乏力、干咳、焦慮等癥狀，且室性早搏負荷高的患者有引起心律失常性心肌病的風險[1]。 目前臨床上對于室性早搏的治療方法，除了去除誘因、改善生活方式、緩解焦慮等措施外，還包括藥物治療、導管消融等。 對于癥狀明顯且室性早搏負荷＜5%的患者，藥物治療為首選，而β 受體阻滯劑(如美托洛爾、阿替洛爾等)是指南推薦用于治療室性早搏的藥物[2]。 不過，β 受體阻滯劑的臨床效果并不能令人滿意，有研究顯示其有效率低于25%[3]。參松養心膠囊是國內指南中推薦可考慮用于室性早搏治療的中成藥，單用或聯合β 受體阻滯劑能有效緩解室性早搏患者癥狀、減少早搏次數[4-6]。 最近研究發現，根據早搏與心率的相關程度，無器質性心臟病患者的室性早搏發作類型可在臨床上分為快心率相關性室性早搏(fast-heart rate-dependent premature ventricular complex， F-HR-PVC)、非心率相關性室性早搏(heart rate-independent premature ventricular complex， I-HR-PVC)、 慢心率相關性室性早搏(slowheart rate-dependent premature ventricular complex，S-HR-PVC)。 β 受體阻滯劑美托洛爾對F-HR-PVC有較好的治療效果(有效率62%)，而對其他兩類室性早搏療效較差[7]。 但參松養心膠囊在I-HR-PVC、S-HR-PVC 這兩類患者中的療效如何，尚未見相關報道。 基于目前研究結果和指南，本研究通過對室性早搏與心率的相關性進行臨床分型，比較參松養心膠囊聯合美托洛爾對各型室性早搏患者的療效，以期為臨床中藥治療室性早搏提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月至2020 年4 月江蘇省中西醫結合醫院門診有癥狀的室性早搏患者共300 例，并按隨機數字表法隨機納入聯合用藥組(口服參松養心膠囊+ 美托洛爾組)和對照組(單口服美托洛爾)，每組均為150 例。 入選標準:①有明確的與室性早搏相關的心悸、乏力、氣短等癥狀，且通過改變生活方式(如停喝咖啡和濃茶，緩解疲勞、焦慮等)無改善；②動態心電圖檢查結果提示室性早搏負荷＞1%；③無明確的冠心病、心肌病、瓣膜性心臟病等器質性心臟病史，未接受過心臟外科手術，且超聲心動圖證實心臟無擴大、心臟結構無明顯異常；④無明確的高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、風濕免疫系統疾病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病等病史；⑤近期未服用β 受體阻滯劑等抗心律失常藥物。

1.2 方法

1.2.1 治療 聯合用藥組予以參松養心膠囊(規格為0.4 g/粒，北京以嶺藥業有限公司，國藥準字Z20030058)口服，4 粒/次，3 次/d；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片(規格為47.5 mg/片，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20100098)，起始劑量為47.5 mg/d，隨血壓、心率和癥狀調整。 對照組只口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，起始劑量為47.5 mg/d，隨血壓、心率和癥狀調整。 全部病例觀察時間均為4 周。

1.2.2 輔助檢查 所有患者在治療前進行超聲心動圖檢查，并于治療前后完成24 h 動態心電圖檢查(動態心電記錄儀型號為DMS300-3)。 將動態心電圖檢查結果導入動態心電圖分析軟件系統，采用人工結合計算機分析:①確認除了室性早搏之外，無明確的頻發房早、房速、房顫、房室傳導阻滯等其他類型心律失常；②分析24 h 總心搏數及室性早搏數，并計算室性早搏負荷(24 h 室性早搏數/總心搏數×100%)。

1.3 療效判定標準

①根據24 h 動態心電圖結果，以24 h 室性早搏數減少＞50%判斷為早搏數治療有效；②參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，觀察患者心悸、乏力、氣短等主要癥狀，并按癥狀變化分為顯效、有效、無效，計算癥狀緩解率。 顯效:癥狀消失或明顯改善； 有效:癥狀緩解，但仍存在；無效，癥狀無改善或加重[8]。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0 統計軟件對各參數進行統計學分析。 計數資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以表示，采用t 檢驗。 在進行亞組分析時，對每例治療前后的動態心電圖進行室性早搏數/h 和總心搏數/h 的相關性分析(Pearson 分析)。 以P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組治療前在年齡、左室舒張末徑、射血分數、24 h 總心搏數、平均心率、最快心率和最慢心率、室性早搏負荷等基線資料間的差異無統計學意義(P 均＞0.05)，具有可比性。 見表1。

表1 兩組室性早搏患者的臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of clinical baseline between premature ventricular contraction patients of two groups

2.2 兩組療效比較

兩組患者經治療后的24 h 室性早搏數均顯著下降(P 均＜0.05)，而且聯合用藥組24 h 室性早搏數和室性早搏負荷均明顯低于對照組(P 均＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后的24 h 室性早搏數和室性早搏負荷Tab.2 Comparison of total number and load of premature ventricular contraction during 24 hours after treatment between two groups

聯合用藥組的24 h 室性早搏數減少＞50%的早搏治療有效率和臨床癥狀緩解率均明顯高于對照組。 見表3。

表3 兩組室性早搏治療有效率和臨床癥狀緩解率比較Tab.3 Comparison of effectiveness rate and symptom relief rate of premature ventricular contraction between two groups

2.3 兩組內不同類型室性早搏療效比較

根據室性早搏與心率的相關性，對兩組患者分別進行亞型分類。 ①F-HR-PVC 型:P ＜0.05，且統計值為正；②S-HR-PVC 型:P ＜0.05，且統計值為負；③I-HR-PVC 型:P ＞0.05。 分析方法見圖1。

圖1 室性早搏數/h 與平均心率的相關性分析Fig.1 Correlation analysis of number of premature ventricular contractions per hour and the average heart rate

分析結果顯示，H-HR-PVC、I-HR-PVC 以及SHR-PVC 這三類早搏在兩組間的構成比例接近(χ2＝0.97，P ＞0.05)。 見圖2。

圖2 兩組內各類型室性早搏的構成比Fig.2 Composition ratio of premature ventricular contractions in different types between two groups

在I-HR-PVC 型和S-HR-PVC 型中，接受聯合用藥治療患者的室性早搏數減少＞50%的有效率和臨床癥狀緩解率明顯高于對照組(P 均＜0.05)。 而在H-HR-PVC 型中，上述兩項觀察指標在兩組間的差異無統計學意義。 見表4。

3 討論

室性早搏可表現出心悸、胸悶、乏力等多樣化癥狀。 對于存在器質性心臟病的患者，室性早搏可能加重疾病進程。 無器質性心臟病的孤立性室性早搏曾被認為屬于無須進一步治療的良性病變，而臨床研究表明，室性早搏負荷過高( ＞20%)可能會導致心臟增大和射血分數下降[1]。 因此，采用藥物或導管消融等方法降低室性早搏負荷，仍然具有較大的臨床意義。 盡管CAST 研究顯示，急性心肌梗死患者室性早搏不能從ⅠC 類抗心律失常藥物獲益，但指南中仍建議將部分抗心律失常藥物(如美托洛爾或美西律等)用于癥狀發作頻繁的室性早搏患者[2]。 目前的抗心律失常藥物雖不能治愈室性早搏，但可減少室性早搏數，緩解患者癥狀。 但是臨床不推薦長期使用像胺碘酮、索他洛爾這類不良反應大或未見明顯臨床獲益的抗心律失常藥物，因此，替代療法(如中藥的應用)受到關注。

表4 兩組各型室性早搏療效比較 例Tab.4 Comparison of efficacy on different types of premature ventricular contractions between two groups

目前β 受體阻滯劑是指南推薦的治療室性早搏的一線藥物，但臨床有效率并不使人滿意，有研究報道其臨床總有效率不到25%[3]。 近來有研究發現，β 受體阻滯劑對F-HR-PVC 的臨床有效率可達60%，明顯高于I-HR-PVC 和S-HR-PVC[7]。 原因可能是F-HR-PVC 患者白天交感神經興奮性增加，使得室性早搏發作次數明顯多于夜間，因此β 受體阻滯劑臨床療效在這類患者中更為明顯。 盡管指南中指出，對于所有類型室性早搏患者均可考慮使用β 受體阻滯劑，但事實上，I-HR-PVC 和S-HRPVC 患者能否從該類藥物中獲益，目前尚無充足的臨床依據。

目前臨床已逐漸嘗試采用中藥治療室性早搏[9-11]。 參松養心膠囊由人參、麥冬、南五味子、丹參、甘松、炒酸棗仁、山茱萸、桑寄生、赤芍、土鱉蟲、黃連、龍骨等組成[9，11]。 從中醫角度分析，它的功效為益氣養陰、活血通絡、清心安神，主要用于治療氣陰兩虛、心絡瘀阻引起的心律失常。 現代藥理學研究發現，參松養心膠囊通過抑制心肌細胞膜的鈣離子通道和鉀離子通道發揮抗心律失常作用[12]。 參松養心膠囊可安全應用于臨床，不僅能夠減少非器質性心臟病患者的早搏數，也能緩解臨床癥狀[6，9，11]，已成為臨床治療室性早搏中國指南的推薦藥物[2]。

本研究結果顯示，與單用美托洛爾比較，采用參松養心膠囊聯合美托洛爾治療室性早搏，24 h 室性早搏數和室性早搏負荷下降更為明顯。 進一步進行組內心率相關性室性早搏分型分析，結果顯示對F-HR-PVC 亞組的患者，無論是單用美托洛爾治療還是聯合用藥，室性早搏數減少＞50%的有效率以及癥狀緩解率間的差異均無統計學意義。 但在IHR-PVC 亞組和S-HR-PVC 亞組，與單用美托洛爾的患者比較，采用聯合用藥治療的患者早搏數下降更明顯，癥狀減輕程度更顯著。

本研究為單中心研究，樣本量偏小，而且，臨床設計時未對中醫癥狀分型有所考慮，因此還需后續進一步觀察和證實參松養心膠囊對心率相關性室性早搏不同亞型的治療效果。