智能敷料的研發(fā)現(xiàn)狀與應(yīng)用展望

張 喆 王 瑞 羌培華 伏立松 李孟軒

（1.天津工業(yè)大學(xué)，天津，300387；2.南通醋酸纖維有限公司，江蘇南通，226000；3.天津師范大學(xué)，天津，300384）

目前，判斷創(chuàng)面愈合情況需要去除敷料直接觀察，這會(huì)破壞創(chuàng)面微環(huán)境，影響創(chuàng)面愈合。智能敷料可以通過監(jiān)測創(chuàng)面溫度的變化及微生物含量來判斷創(chuàng)面是否感染，通過監(jiān)測創(chuàng)面濕度、pH 值、氧含量等因素來判斷創(chuàng)面微環(huán)境是否利于愈合［1］，大大減少敷料的更換次數(shù)，減輕患者的痛苦，還可以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)功能，達(dá)到個(gè)體化醫(yī)療。本研究總結(jié)了目前一些智能敷料的制備方法及其性能特點(diǎn)，綜述了智能敷料的研發(fā)進(jìn)展，為后續(xù)研究建立較全面的背景知識(shí)體系提供理論參考。

1 智能敷料的制備方法

醫(yī)用敷料能用于加速傷口處的組織再生，具有預(yù)防和治療感染及恢復(fù)皮膚的優(yōu)良特性［2］。目前醫(yī)用敷料大致可以分為生物種類、人造合成類和新型功能復(fù)合類三大類。其中生物種類包括棉紗布、膠原蛋白敷料、殼聚糖敷料、海藻酸鹽敷料；人造合成類包括薄膜敷料、水膠體敷料、水凝膠敷料、泡沫敷料；新型功能復(fù)合類包括銀離子敷料和復(fù)合敷料［3］。

1.1 敷料基底的選擇

已報(bào)道研究中的敷料基底多為棉紗布類和薄膜類。棉紗布類來源廣泛，價(jià)格低廉，吸液能力較好，但易黏連傷口，不隔菌，易干燥；薄膜類貼合性和透氣性好，但吸液能力差。兩種敷料均無法滿足不同類型及不同愈合時(shí)期傷口的愈合要求。要求智能敷料基底無毒，具有一定的拉伸性、透氣性和機(jī)械強(qiáng)度，并具有良好的貼附性和生物相容性，不易引發(fā)過敏反應(yīng)。除此之外，還需針對(duì)不同原因形成、不同愈合時(shí)期的傷口選擇適當(dāng)?shù)幕祝悄芊罅线€需要滿足作為傳感器載體的要求：耐油、脂肪、稀酸、稀堿等大多數(shù)溶劑，優(yōu)良的耐摩擦性、尺寸穩(wěn)定性和電絕緣性［4］。今后對(duì)基底的選擇需滿足上述要求，可以是市售的敷料，也可以根據(jù)不同敷料的優(yōu)缺點(diǎn)制備復(fù)合敷料。

1.2 制備方法的選擇

智能敷料可以通過比色法反映創(chuàng)面愈合情況，如變色敷料，也可以使用柔性傳感器對(duì)微環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控，如智能傳感敷料。

1.2.1 變色敷料制備方法

在傷口愈合過程中出現(xiàn)感染等癥狀時(shí)，創(chuàng)面微環(huán)境會(huì)發(fā)生變化，變色敷料可以通過顏色變化發(fā)出預(yù)警。變色敷料的制備方法包含染色法和紡絲法兩種。染色法是指將敏感染料（溫敏、pH 敏感染料等）通過染整的方法整理到敷料上；紡絲法則是將敏感染料摻入紡絲液中，通過紡絲技術(shù)制得變色纖維，而后采用變色纖維制備醫(yī)用敷料。變色敷料制備方法簡單、臨床應(yīng)用方便、生產(chǎn)成本低，但也存在顏色變化不明顯、易受外部環(huán)境影響等問題，未來仍需對(duì)這些問題進(jìn)行深入研究，以提高變色敷料在臨床應(yīng)用中的準(zhǔn)確性。

1.2.2 智能傳感敷料制備方法

智能傳感敷料是將傳感器、生物敷料、數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)有機(jī)結(jié)合而構(gòu)建的，能夠?qū)崟r(shí)、動(dòng)態(tài)反映創(chuàng)面相關(guān)信息的一種新型高技術(shù)產(chǎn)品［5］。傳感器是智能傳感敷料的核心部件，用于制備柔性傳感器的材料必須具有一定的拉伸性、透氣性和機(jī)械強(qiáng)度，以及良好的貼附性和生物相容性。目前制備智能敷料用的柔性傳感器常采用噴墨打印和絲網(wǎng)印刷技術(shù)。

噴墨打印是一種材料節(jié)約型沉積技術(shù)，油墨從墨水腔內(nèi)噴射到基材上，隨著表面張力輔助流沿著基材表面流動(dòng)，墨滴通過溶劑蒸發(fā)法干燥后形成要打印的圖像［6］，具有可批量制備、重復(fù)率高、圖案形狀靈活可控的優(yōu)點(diǎn)；絲網(wǎng)印刷是指印刷時(shí)通過刮膠擠壓，使油墨通過圖案化的網(wǎng)孔轉(zhuǎn)移到承印物上，形成與絲網(wǎng)上圖案一樣的印刷方法［7］，具有操作簡單、成本低、環(huán)境污染小、容易圖案化等優(yōu)點(diǎn)。除了上述兩種制備技術(shù)外，還有軟光刻技術(shù)、轉(zhuǎn)移印刷技術(shù)、磁控濺射技術(shù)等，在制備柔性傳感器時(shí)，需要根據(jù)監(jiān)控指標(biāo)、使用材料來選擇合適的制備方法。

2 智能敷料的研發(fā)進(jìn)展

智能敷料在傷口治療和創(chuàng)面微環(huán)境監(jiān)護(hù)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)和發(fā)展?jié)摿Γ陙碇饾u成為研究熱點(diǎn)。然而，由于創(chuàng)面信息的復(fù)雜性和現(xiàn)有傳感技術(shù)醫(yī)療轉(zhuǎn)化的遲滯性，智能敷料的研究與發(fā)展受到一定限制。已報(bào)道研究中的智能敷料多數(shù)只能監(jiān)控創(chuàng)面微環(huán)境的一種指標(biāo)，對(duì)多個(gè)指標(biāo)監(jiān)控的研究相對(duì)較少，以下將分別介紹監(jiān)控單一指標(biāo)和多個(gè)指標(biāo)的智能敷料研發(fā)進(jìn)展。

2.1 監(jiān)控單一指標(biāo)的智能敷料

2.1.1 創(chuàng)面pH 監(jiān)控

pH 值的大小對(duì)創(chuàng)面愈合影響顯著，研究認(rèn)為，接近中性（pH 值為7）的環(huán)境最適宜細(xì)菌生長，易引起傷口發(fā)炎；微酸性的環(huán)境（pH 值為5）更有利于增加纖維細(xì)胞活性，并且抑制細(xì)菌滋生，減少感染和發(fā)炎癥狀；微堿性的環(huán)境（pH 值為9）被證實(shí)在燒傷愈合中會(huì)起到促進(jìn)作用［8］。

通過比色法和熒光變化法判斷創(chuàng)面pH 值是最簡單可行的方法，田玉玲等［9］將燦爛黃、剛果紅、茜素3 種染料分別整理到棉紗布上，試驗(yàn)結(jié)果表明，整理后的敷料在 pH 值為 3 和 pH 值為 8 時(shí)顏色有明顯差異，但在pH 值為5～8 的區(qū)間顏色變化不明顯。TAMAYOL A 等［10］將 pH 敏感 染料包裹到介孔二氧化硅顆粒中，通過微流體紡絲制備pH 敏感纖維，并采用該敏感纖維制備醫(yī)用敷料，可通過智能手機(jī)拍照顯示纖維顏色，但基于圖像的顏色判斷易受到光照和圖像質(zhì)量的影響。

使用傳感器將大大提高監(jiān)控的準(zhǔn)確性，SRIDHAR V 等［11］設(shè)計(jì)了一種 pH 敏感水凝膠敷料，將夾帶pH 敏感水凝膠的電感線圈整理到覆銅聚酰胺薄膜上制得pH 敏感水凝膠敷料，如圖1所示。其原理是pH 值變化引起水凝膠形變導(dǎo)致線圈電感變化，由外接儀表顯示pH 值變化，其存在的問題是水凝膠形變易受其他因素影響。RAHIMI R 等［12］將碳/聚苯胺復(fù)合材料通過噴墨打印技術(shù)整理到柔性基材上制得電化學(xué)pH 響應(yīng)敷料，其工作原理是傳感器對(duì)pH 值變化具有Nernstian 響應(yīng)，該敷料具有良好的拉伸性，可準(zhǔn)確監(jiān)控環(huán)境pH 值變化，但作用時(shí)間短，未達(dá)實(shí)時(shí)監(jiān)控。POORIA M 等［13］采用載藥復(fù)合敷料為基底，碳/聚苯胺和銀/氯化銀電極為傳感器材料，金電極為加熱器材料制備智能敷料，并與外部電子設(shè)備連接，該敷料可對(duì)創(chuàng)面pH 實(shí)時(shí)監(jiān)控，在傷口感染時(shí)還可釋放藥物促進(jìn)愈合，pH 監(jiān)控及可控藥物釋放的智能敷料如圖2 所示。

圖1 pH 敏感水凝膠敷料

圖2 pH 監(jiān)控及可控藥物釋放的智能敷料

2.1.2 創(chuàng)面溫度監(jiān)控

創(chuàng)面溫度是創(chuàng)面愈合的重要指標(biāo)，研究表明急性創(chuàng)面形成后的初期，創(chuàng)面溫度升高有利于創(chuàng)面愈合；在慢性創(chuàng)面中，局部溫度的突然升高是典型的創(chuàng)面感染及炎癥現(xiàn)象［14］。智能敷料對(duì)創(chuàng)面實(shí)時(shí)監(jiān)控可確保溫度處在利于傷口愈合的范圍，并且可以協(xié)助判斷創(chuàng)面是否感染。

MATZEU G 等［15］使用多壁碳納米管熱敏電阻與RFID 無線射頻識(shí)別技術(shù)制成無線傳感系統(tǒng)，可監(jiān)控人體皮膚溫度，但尚未應(yīng)用到創(chuàng)面監(jiān)控領(lǐng)域。NAJAFABADI A H 等［16］將銀墨材料通過絲網(wǎng)印刷技術(shù)整理到納米纖維基底上制備電阻溫度傳感器敷料，測試結(jié)果表明，溫度在25 ℃～35 ℃變化時(shí)與電阻呈相對(duì)線性的關(guān)系，但該敷料與創(chuàng)面的黏合性不足。

研究人員將傳感器設(shè)計(jì)成仿生結(jié)構(gòu)，并與敷料結(jié)合以解決敷料與創(chuàng)面黏合性不足的問題 。 HATTORI Y 等［17］將銅電極設(shè)計(jì)成超薄絲狀蛇形結(jié)構(gòu)，將其作為電阻器層壓在聚酰亞胺襯底上，制得監(jiān)控傷口溫度的智能敷料，如圖3 所示。試驗(yàn)結(jié)果證明，絲狀蛇形結(jié)構(gòu)可提高傳感器的黏附性，通過指示燈顏色變化可實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面溫度監(jiān)控。OH J H 等［18］使用熱響應(yīng)水凝膠與導(dǎo)電復(fù)合材料制備電阻式溫度傳感器，具有較高的熱敏性，在25 ℃～40 ℃之間可以準(zhǔn)確檢測到0.5 ℃的皮膚溫度變化；將傳感器與仿章魚觸手微結(jié)構(gòu)的聚二甲基硅氧烷（以下簡稱PDMS）結(jié)合，可提高傳感器與創(chuàng)面的貼附性，使智能敷料的監(jiān)控更準(zhǔn)確。

圖3 監(jiān)控傷口溫度的智能敷料

2.1.3 創(chuàng)面細(xì)菌監(jiān)控

創(chuàng)面細(xì)菌定植會(huì)剝奪傷口愈合的氧氣和營養(yǎng)，延長炎癥期，導(dǎo)致傷口難以愈合，目前最常見的創(chuàng)面細(xì)菌類型是銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌［19］。臨床上通過培養(yǎng)法鑒別創(chuàng)面的細(xì)菌，此種方法所需時(shí)間較長，為此，研究人員開發(fā)了便攜式生物傳感器對(duì)細(xì)菌進(jìn)行快速篩選。

SISMAET H J 等［20］將一次性的電化學(xué)傳感器通過絲網(wǎng)印刷技術(shù)整理到敷料上，該傳感器可通過檢測綠膿素確定銅綠假單胞菌。YUE H等［21］使用特異性有毒噬菌體修飾在羧基石墨烯包覆的玻璃碳電極上制備可熒光的生物傳感器，將其與敷料結(jié)合，可對(duì)創(chuàng)面銅綠假單胞菌進(jìn)行檢測，并且具有較高的特異性。

相比銅綠假單胞菌檢測，金黃色葡萄球菌的檢測更加困難。SUAIFAN G A 等［22］報(bào)道了一種基于比色法的生物傳感器，其中的磁性納米粒子與金黃色葡萄球菌接觸時(shí)，傳感器的顏色從黑色變?yōu)榻鹕瑢⑵淝度脶t(yī)用敷料中可用于檢測創(chuàng)面金黃色葡萄球菌。

盡管這些便攜式生物傳感器為當(dāng)前技術(shù)提供了有效的替代方法，但仍需對(duì)其可靠性以及與醫(yī)用敷料的可結(jié)合性進(jìn)行研究。

2.1.4 創(chuàng)面氧含量監(jiān)控

氧氣是細(xì)胞代謝的重要物質(zhì)，在愈合過程中起到關(guān)鍵作用。 正常創(chuàng)面的氧氣分壓為10 mmHg～30 mmHg，創(chuàng)面發(fā)炎時(shí)會(huì)更低，而局部組織的氧氣分壓在50 mmHg～100 mmHg 適合創(chuàng)面愈合［23］，對(duì)創(chuàng)面氧含量的實(shí)時(shí)監(jiān)控有助于選擇適當(dāng)療法加快傷口愈合。

LI Z X 等［24］將參比染料和卟啉-樹枝狀聚合物熒光粉分散到水膠體敷料中，通過特制成像設(shè)備可監(jiān)控?zé)齻麆?chuàng)面的耗氧量，制得監(jiān)控傷口氧含量的智能敷料如圖4 所示，但該敷料無法測量創(chuàng)面氧氣分壓的具體數(shù)值。LUO J 等［25］使用固態(tài)質(zhì)子導(dǎo)電基體，并以PDMS 為透氧膜通過低溫共燒陶瓷工藝制備了微流體Clark 型氧傳感器，實(shí)現(xiàn)了精確的氧氣測定和溶解氧的實(shí)時(shí)檢測，可與敷料結(jié)合對(duì)創(chuàng)面氧含量進(jìn)行監(jiān)控。

圖4 監(jiān)控傷口氧含量的智能敷料

2.1.5 創(chuàng)面其他因素監(jiān)控

除上述指標(biāo)外，創(chuàng)面微環(huán)境還包括濕度、創(chuàng)面分泌物和壓力等。敷料內(nèi)連續(xù)的水分含量測量對(duì)于敷料更換和干燥或壞死組織的清創(chuàng)十分重要。Ohmedics 已開發(fā)出一種名為“Wound Sense TM”的商用傷口水分監(jiān)測系統(tǒng)，使用由一次性氯化銀電極組成的水分傳感器，根據(jù)干濕狀態(tài)下電極阻抗不同放映創(chuàng)面的濕度，該產(chǎn)品已得到歐盟認(rèn)可。

尿酸是創(chuàng)面分泌物之一，研究表明它與創(chuàng)面的嚴(yán)重程度及微生物感染有關(guān)。PETAR K 等［26］采用絲網(wǎng)印刷技術(shù)研制了一種監(jiān)控創(chuàng)面尿酸含量的生物傳感器，并將傳感器貼于敷料上，可以監(jiān)控創(chuàng)面尿酸含量，并將監(jiān)測信息傳輸?shù)街悄苁謾C(jī)上，制得的監(jiān)控傷口尿酸的智能敷料如圖5 所示。

圖5 監(jiān)控傷口尿酸的智能敷料示例

負(fù)壓傷口療法［27］可促進(jìn)某些傷口（如靜脈腿潰瘍）的愈合，但壓力過大也會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，因此需要監(jiān)控創(chuàng)面壓力。目前，對(duì)柔性壓力傳感器的研究已十分廣泛［28］，在醫(yī)療上的應(yīng)用也相對(duì)成熟。

2.2 監(jiān)控多指標(biāo)的智能敷料

由于創(chuàng)面微環(huán)境復(fù)雜多變，各個(gè)指標(biāo)之間會(huì)相互影響，對(duì)多指標(biāo)的同時(shí)監(jiān)控將會(huì)更高效的反映創(chuàng)面的愈合情況。

FAROOQUI M F 等［29］設(shè)計(jì)了一種監(jiān)控多指標(biāo)的智能敷料，如圖6 所示。該敷料可通過電容傳感器監(jiān)控出血狀況及創(chuàng)面壓力（以介電常數(shù)改變監(jiān)控出血，以厚度變化監(jiān)控壓力），碳基油墨絲網(wǎng)印刷的電阻傳感器監(jiān)控創(chuàng)面pH 值，并使用可拆卸和重復(fù)使用的電子設(shè)備傳輸信息；該敷料對(duì)壓力及出血量的監(jiān)控可達(dá)極小的數(shù)量級(jí)，且電阻值與pH 值具有良好的線性關(guān)系。李石堅(jiān)等［30］公開了一種電子皮膚的專利，包括可監(jiān)控傷口溫度、濕度、腫脹拉應(yīng)力、皮膚阻抗、心電圖和血氧變化的傳感單元，將數(shù)據(jù)傳輸至手機(jī)APP 的主控單元，以及收到反饋后主動(dòng)釋放促進(jìn)因子干預(yù)傷口愈合的執(zhí)行單元。韓波［31］將市售的傳感器和藍(lán)牙模塊及微處理器等整合到硬質(zhì)電路板上，設(shè)計(jì)出集創(chuàng)面監(jiān)控和數(shù)據(jù)傳輸于一體的集成系統(tǒng)，并將其嵌入棉紗布中制備成智能敷料，通過手機(jī)APP 接收信號(hào)，可對(duì)創(chuàng)面溫濕度及壓力實(shí)時(shí)監(jiān)控。

圖6 監(jiān)控多指標(biāo)的智能敷料

監(jiān)控多指標(biāo)的智能敷料還處于初步研究階段，在對(duì)前人研究的總結(jié)中，我們發(fā)現(xiàn)將無線信號(hào)傳輸設(shè)備設(shè)計(jì)成可拆卸且重復(fù)使用的獨(dú)立模塊，可以大大節(jié)約成本。未來的研究可以此為基礎(chǔ)，解決前人研究中存在的集成系統(tǒng)柔性差、傳感器與皮膚貼附性差以及接受信號(hào)的手機(jī)APP 設(shè)計(jì)不完善等問題。

3 結(jié)語

智能敷料是將傳感技術(shù)與醫(yī)用敷料相結(jié)合的高技術(shù)產(chǎn)品，在創(chuàng)面治療和實(shí)時(shí)監(jiān)控方面具有明顯優(yōu)勢(shì)及發(fā)展?jié)摿Α＞C合前人研究中存在的傳感器柔性差、敏感性差、敷料基底選擇存在局限性等問題，未來智能敷料的研究應(yīng)當(dāng)向更精確更全面監(jiān)控傷口愈合情況的方向發(fā)展。具體思路：根據(jù)不同傷口種類及愈合階段選擇適當(dāng)?shù)姆罅匣缀捅O(jiān)控指標(biāo)；監(jiān)控方式選擇靈敏性和準(zhǔn)確性更高的生物傳感器；針對(duì)目前使用的傳感器柔性差的問題，要加快紡織結(jié)構(gòu)傳感器的研究及醫(yī)療轉(zhuǎn)化，推進(jìn)傳感器的柔性化進(jìn)程。國外智能敷料的研究開展較早，已取得較多研究成果，國內(nèi)則起步較晚，進(jìn)展緩慢。今后，我們需要加大人才和資金投入，充分發(fā)揮紡織學(xué)科優(yōu)勢(shì)，與醫(yī)療和電子學(xué)科結(jié)合，開發(fā)出具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的智能敷料產(chǎn)品。