高齡老年患者抗生素相關性腹瀉的臨床觀察及易感因素分析

王悅之，趙 堅，張 玉

1.復旦大學附屬華山醫院老年醫學科，上海 200040； 2.上海市第六人民醫院金山分院老年醫學科

抗生素相關性腹瀉(antibiotic associated diarrhea，AAD)也稱抗生素相關性結腸炎，是抗生素使用后的一種常見不良反應。幾乎所有的抗生素均可能引起AAD，按照疾病程度不同，可以分為單純腹瀉和偽膜性結腸炎或艱難梭菌相關性腹瀉(clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD)等兩種類型[1]。單純腹瀉病情輕，容易治療。偽膜性結腸炎病情嚴重，如不及時認識，給予合理治療，可導致并發癥，死亡率為15%～24%[2]。

AAD的發病率為5%～30%[1，3]，老年患者，特別是高齡老年患者，由于存在機體功能衰退、腸道消化能力減退及抵抗力下降等諸多特殊因素，是目前公認的AAD高發人群[4]，發病率可高達40%。此外，合并癥、藥物、醫療和手術干預以及潛在的醫療保健均有可能進一步促進老年患者感染的獲得和不良的臨床結果[5]，從而增加醫療費用和社會負擔。由于老年患者宿主的復雜性和AAD感染的不良預后等[5]，需要更多的研究來剖析潛在的機制，以便制定適合這一弱勢群體的治療方案。此外，還需要積極尋找AAD的其他病因和更有效的治療方法。

目前我國高齡老年比重逐年上升，但有關高齡老年患者的AAD報道極少，本文通過回顧性病例對照研究，分析使用抗生素的高齡老年住院患者的臨床特點和發生AAD的易感因素，為有效預防AAD的發生提供防治策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2018年1月至2019年6月入住復旦大學附屬華山醫院老年醫學科的應用抗生素治療的患者資料，根據我國高齡老人標準(老年標準)，收集的患者年齡≥80歲，并記錄主要診斷、并發癥、抗生素使用、其他藥物使用、飲食習慣、腹瀉發生情況以及實驗室檢查結果和預后情況。既往有急性和慢性胃腸道疾病患者(如胃腸道腫瘤、腸道手術后、腸易激綜合征、缺血性腸炎及炎癥性腸病等，食物中毒、急性胃腸炎、服用瀉藥等)被排除在研究之外。用年齡校正的Charlson共病指數(age-adjusted Charlson comorbidity index，aCCI)[6]和老年營養風險指數(geriatric nutritional risk index，GNRI)[7]分別評價患者的共病和營養狀況，其中GNRI<98分提示有營養風險。最終共收集158例患者資料，男126例，女32例，其中AAD患者49例，為AAD組，這些患者均接受抗生素治療≥3 d，靜脈或口服治療，單用與聯合應用不限。其余109例患者為非AAD組。

1.2 診斷標準目前，除了CDAD有實驗室和腸鏡的診斷依據外，廣義的AAD診斷主要是排他性診斷為主，此次AAD組的入選對象參照中華人民共和國衛生部2001年發布的《醫院感染診斷標準(試行)》[8]。腹瀉被定義為≥3次/d的松散排便，如水樣便、黏液膿血便或見斑塊條索狀偽膜。在2周內有抗生素使用史且無其他可解釋的原因。病原學診斷標準為在臨床診斷基礎上符合下述三項之一即可診斷：(1)大便涂片或培養發現菌群失調或有意義的優勢菌；(2)做纖維結腸鏡檢查見典型偽膜性腸炎表現；(3)細菌毒素測定證實。需排除其他原因引起的腹瀉，如胃腸道腫瘤、腸道手術后、腸易激綜合征及感染性腸病。AAD組中所有入選對象均符合病原學診斷標準(1)，其中8例艱難梭菌毒素檢測呈陽性。

2 結果

2.1 一般資料所有患者的年齡為80～95歲。這些老年患者均是多病患者，除各種急性疾病，如肺炎、尿路感染、呼吸功能不全等，多數患者還合并各種慢性基礎疾病，其中最常見的疾病有心血管系統疾病(冠心病、高血壓、心力衰竭等)110例；呼吸系統疾病(慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘等)40例；神經系統疾病(腦梗塞、癡呆、帕金森病等)37例；糖尿病21例。用aCCI評價患者的多病情況，以及GNRI評價患者的營養狀況，臥床時間>8周考慮長期臥床，考慮到益生菌對于腹瀉的作用，專門統計了在抗生素使用前使用過益生菌治療的患者，單獨列為一項，將兩組患者的所有資料應用SPSS 22.0統計軟件建立數據庫并進行統計分析，結果顯示，兩組患者在共病指數、營養風險指數、長期臥床及抗生素使用種類和使用時間方面相比，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者在年齡、性別、使用PPI、慢性腎功能不全、使用益生菌、聯合應用抗生素等因素方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表1～2)。

表1 兩組患者臨床資料比較 Tab 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 抗生素的使用所有患者中，聯合使用抗生素者53例，其中AAD組20例。抗生素連續使用時間為3～32 d，其中AAD組有21例患者使用時間超過2周，與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。但把統計時間增加到3周時，AAD組的比例明顯高于非AAD組(P<0.05)。關于抗生素的使用種類的統計，考慮到目前臨床上使用頭孢或青霉素與酶抑制劑合劑的患者比例較高，且酶抑制劑對AAD可能存在一定的影響，故單獨列一類。兩組中各抗生素使用分別是頭孢或青霉素與酶抑制劑合劑共44例，青霉素類17例，三代或四代頭孢42例，碳青霉烯類80例，喹諾酮類27例，四環素類12例。AAD組中，使用酶抑制劑合劑的患者21例，明顯較對照組增多，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者抗生素使用情況 Tab 2 Use of antibiotics in two groups

2.3 預后所有患者中，8周內病情好轉130例，病情惡化20例，死亡8例。其中AAD患者中36例好轉，8例病情惡化，5例死亡。死亡原因主要考慮原發性疾病加重所致。住院時間>30 d的患者共87例，其中AAD患者39例。AAD組高齡老年患者的好轉比例低于對照組，而死亡比例和住院時間均顯著高于非AAD組，表明AAD組的高齡老年患者住院時間更長，病情轉歸更差(見表3)。

表3 兩組患者的預后情況 Tab 3 Prognosis of the two groups

2.4 AAD相關因素的回歸分析以AAD為因變量，納入年齡以及AAD與非AAD組間差異有顯著統計學意義的因素，如aCCI、GNRI、長期臥床、連續使用抗生素超過3周、使用酶抑制劑合劑等，采用二元Logistic回歸分析模型(見表4)。結果表明，aCCI高得分和使用酶抑制劑合劑是高齡老年住院患者發生AAD的獨立高危因素。

表4 老年AAD患者相關因素回歸分析 Tab 4 Regression analysis of AAD related factors in the elderly patients

3 討論

AAD是老年住院患者最常見的腸道感染之一。考慮到AAD的發病率和重癥率隨著年齡的增長有增加的趨勢，本研究中，選擇接受抗生素治療的高齡老年住院患者，AAD的發病率為31.0%，與之前文獻報道的老年患者AAD發病率相似[9]。本研究中發現，GNRI、aCCI、長期臥床、使用酶抑制劑合劑與抗生素連續使用時間較長與高齡老年患者AAD發生有關。其中，aCCI和使用酶抑制劑合劑是高齡老年住院患者發生AAD的獨立高危因素。aCCI得分越高，AAD的發生風險就越高。

CCI是目前常用的共病評估指標之一。此前一項包含大樣本研究[10]證實了年齡調整CCI(aCCI)在預測死亡及不良事件中的作用。本文用aCCI能更客觀地提示高齡老年患者的共病情況，根據多元回歸分析表明，aCCI高得分是老年AAD發病的易感因素。之前也有報道提示CCI與嚴重AAD有關，如CDAD。共病與CDAD的發生幾率和病程之間有著確定的聯系[11-12]。但在老年人中的研究報道較少，本研究首次報道了aCCI與老年AAD的相關性。

關于營養與AAD相關性，曾有報道提示[13]低蛋白血癥是AAD的危險因素。本研究用GNRI評估老年患者營養情況，避免傳統營養指標中基礎疾病的影響因素，更能反映出客觀的營養指標對AAD的影響。

本研究發現長期臥床與高齡老年AAD患者密切相關，首先，長期臥床患者中長期住院的比例較高，曾有Meta分析結果顯示，患者住院天數較長是發生AAD的危險因素[14]。其次，長期臥床導致自理能力下降，ADL量表是老年日常活動能力的綜合評估，其與腸道菌群可能存在一定的相關性[15]，而腸道菌群與AAD密切相關，故長期臥床的患者可能由于腸道菌群的改變而影響了AAD的發生。

對AAD的研究已經證明幾乎所有的抗生素均會導致AAD。我們的分析顯示，使用酶抑制劑合劑增加了高齡老年患者發生AAD的風險，與之前的研究相符[16]。之前還有研究提示，哌拉西林他唑巴坦對胃腸道微生物群失調有影響，從側面也顯示出其與AAD之間可能存在相關性[17]。在老年住院患者中，聯合使用和長期使用抗生素較多，研究表明，長期使用抗生素容易導致AAD[18]，我們的研究對于3周以上的連續使用抗生素顯示出這種趨勢。

同時，本研究顯示，未發現使用益生菌對高齡老年患者AAD有保護作用。目前針對AAD及CDAD的標準治療中，益生菌療效仍存在爭議[19-20]，關于哪些益生菌菌株可以預防尚未達成共識，未來仍需進一步研究明確。

另外，本研究也提示老年AAD患者的總體病情的嚴重程度較重，住院時間較長，增加了醫療費用和醫療人力的負擔[21]，因此，有必要對老年患者進行使用抗生素治療的風險評估，提前干預，減少經濟和社會負擔。

通過本研究提示，對于高齡老年住院患者來說，其自身營養水平因素、基礎疾病以及是否長期臥床對早期識別高危AAD非常重要，盡量避免長時間使用抗生素以及酶抑制劑合劑，盡早干預，方可降低防AAD的發生率。