基于數(shù)據(jù)挖掘探討古代治療寒濕疫方劑用藥規(guī)律

李昊原 張 林

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京100029）

“瘟疫”是中國(guó)古代對(duì)于具有強(qiáng)烈流行性和傳染性疾病的統(tǒng)稱，其特點(diǎn)為具有強(qiáng)烈傳染性，發(fā)病迅速，且病情多較重[1]。吳鞠通[2]言：“溫疫者，厲氣流行，多兼穢濁，家家如是，若役使然也?！敝嗅t(yī)辨證論治在瘟疫的早期可以有效地控制其暴發(fā)和流行，是我國(guó)疫情防治的重要手段，也發(fā)揮了重要作用。新型冠狀病毒肺炎亦屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，國(guó)家診療方案試行第四版、第五版將本次疫情定為“寒濕疫”。本研究篩選出古代醫(yī)家治療寒濕疫的有效方劑，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析其中方藥配伍規(guī)律，以期對(duì)當(dāng)代瘟疫的防治給予啟示。

1 研究資料

本研究資料來(lái)源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1）方劑庫(kù)，以“疫”為關(guān)鍵詞高級(jí)搜索主治含有“疫”的方劑，共搜索出624個(gè)方劑。經(jīng)過(guò)篩選，得出主治為寒濕疫的方劑，進(jìn)一步篩去重復(fù)、類似的方劑，如以“敗毒散”“藿香正氣散”“達(dá)原飲”等加減且變化不大方劑，共得到65首方劑。具體方劑名稱及出處見(jiàn)表1。

表1 65首治療寒濕疫的方劑名稱及出處

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范 藥物名稱根據(jù)2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行規(guī)范。（1）對(duì)藥物別名或俗稱統(tǒng)一規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)名，如“栝樓根”規(guī)范為“天花粉”，“茅術(shù)”規(guī)范為“蒼術(shù)”，“川樸”規(guī)范為“厚樸”等。（2）對(duì)于同一藥物的不同部位規(guī)范為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)名，如“藿香葉”規(guī)范為“藿香”等。（3）對(duì)于炮制后藥物與原藥功效相似者規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)名，如“炒枳實(shí)”規(guī)范為“枳實(shí)”等。采用雙人雙錄入的方法將標(biāo)準(zhǔn)化處理的數(shù)據(jù)錄入Excel表中，建立基本信息數(shù)據(jù)庫(kù)，再由雙人對(duì)已錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，最后通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1）“醫(yī)案數(shù)據(jù)采集”中的“批量導(dǎo)入”將數(shù)據(jù)庫(kù)上傳至古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1），再通過(guò)軟件的“醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化”功能再次對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范。

2.2 數(shù)據(jù)分析 利用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1）“數(shù)據(jù)挖掘分析”功能模塊，進(jìn)行相應(yīng)數(shù)據(jù)分析，包括單味藥頻次統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、功效統(tǒng)計(jì)、藥物關(guān)聯(lián)分析、聚類分析等。

3 研究結(jié)果

3.1 高頻藥物 65首治療寒濕疫的方劑所用藥物共計(jì)143味，其中使用頻次超過(guò)10次的共27味，使用頻率均超過(guò)10%，占總藥味的18.9%，占總使用頻次的63.8%。高頻藥物使用頻次及頻率見(jiàn)表2，高頻藥物功效歸類見(jiàn)表3，解表藥使用頻次最高。

表2 65首治療寒濕疫的方劑中高頻藥物使用頻次及頻率

表3 65首治療寒濕疫的方劑中高頻藥物功效歸類

3.2 藥性統(tǒng)計(jì) 藥物藥性分為平、微溫、溫、熱、大熱、涼、微寒、寒、大寒九個(gè)類別，每味藥只有一個(gè)藥性，以2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》為規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析結(jié)果顯示溫、平性、微溫的藥物出現(xiàn)頻次最高，溫性藥物使用頻次占50.24%（425次），平性藥物使用頻次占15.37%（130次），微寒性藥物使用頻次占10.76%（91次），其余藥性頻次如表4所示。

表4 65首治療寒濕疫的方劑中各藥物藥性分布

3.3 藥味統(tǒng)計(jì) 藥物藥味以2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》為標(biāo)準(zhǔn)，每味藥可有多種藥味，143味中藥藥味統(tǒng)計(jì)為1288次。分析結(jié)果顯示，辛味、苦味、甘味頻次最高，辛味藥物使用頻次占45.81%（590次），苦味藥物使用頻次占25.08%（323次），甘味藥物使用頻次占17.24%（222次），所有藥物藥味出現(xiàn)頻次見(jiàn)表5。

表5 65首治療寒濕疫的方劑中各藥物藥味出現(xiàn)頻次

3.4 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 藥物歸經(jīng)以2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》為標(biāo)準(zhǔn)，每味藥可有多個(gè)歸經(jīng)。143味中藥歸經(jīng)總頻次為2073次，歸于脾經(jīng)最多為459次（占22.14%），其次為肺經(jīng)398次（占19.20%），胃經(jīng)359次（占17.32%），所有藥物歸經(jīng)頻次見(jiàn)表6。

表6 65首治療寒濕疫的方劑中各藥物歸經(jīng)頻次

3.5 藥物關(guān)聯(lián)分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的是找出強(qiáng)規(guī)則，其需明確的參數(shù)是支持度（support）、置信度（confidence）和提升度（lift）。支持度主要是測(cè)量關(guān)聯(lián)的普遍性，置信度主要是測(cè)量精確度（可信度），提升度主要是用于度量規(guī)則是否可用。對(duì)65首處方進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置置信度≥0.8，支持度≥0.2，除去與甘草相關(guān)的組合，得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則7條，如表7所示。

表7 65首治療寒濕疫的方劑中各藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

3.6 中藥聚類分析 將65首處方中用藥頻次≥10次的27味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，聚類方法取最長(zhǎng)距離法，距離類型設(shè)置為歐氏距離，得到樹(shù)狀圖見(jiàn)圖1。以距離＞6.5進(jìn)行分組，可分為2組。第一組：麻黃、蒼術(shù)、甘草、生姜；第二組：葛根、白芷、蔥白、細(xì)辛、防風(fēng)、羌活、川芎、陳皮、紫蘇葉、香附、厚樸、藿香、半夏、木香、茯苓、人參、桔梗、肉桂、獨(dú)活、白術(shù)、柴胡、枳殼、前胡。第二組按距離＞5.5，又可分為3組。第一組：葛根、白芷、蔥白、細(xì)辛、防風(fēng)、羌活、川芎；第二組：陳皮、紫蘇葉、香附、厚樸、藿香、半夏、木香；第三組：茯苓、人參、桔梗、肉桂、獨(dú)活、白術(shù)、柴胡、枳殼、前胡。

4 討論

4.1 高頻藥物分析 65首治療寒濕疫的方劑所用藥物共計(jì)143味，使用頻率最高的藥物為甘草（50次）。治療寒濕疫諸方多用甘草，其作用有四：（1）清熱解毒。甘草“解毒”之效，《神農(nóng)本草經(jīng)》即有記載?！度市g(shù)便覽》有“國(guó)老散”一方，藥只甘草、人中黃，能治“天行瘟疫毒”?，F(xiàn)代研究表明甘草對(duì)藥物中毒、食物中毒、體內(nèi)代謝產(chǎn)物中毒及細(xì)菌毒素等，都有一定的解毒作用，故治寒濕疫病用甘草，第一就是用其解疫毒。（2）祛痰止咳。疫毒犯肺，肺失宣降，津液聚而成痰，導(dǎo)致咳嗽，甘草能甘緩祛痰止咳。（3）補(bǔ)肺脾之氣。甘草味甘能補(bǔ)，扶正可以祛邪。（4）調(diào)和諸藥。治疫之藥多為辛香苦燥之品，祛邪力強(qiáng)，多為剛燥之性，甘草素有國(guó)老之名，能調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理研究表明，甘草有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，能抗炎，提高機(jī)體對(duì)毒物耐受性，同時(shí)甘草的解痙、抗心律失常和神經(jīng)保護(hù)等藥理作用也可應(yīng)對(duì)瘟疫造成的心、肺損傷[3]。用藥頻率第二是蒼術(shù)（47次），古方防治疫病方劑多用蒼術(shù)，在搜索到的治療“疫”的方劑642首中，有155首都用到蒼術(shù)。疫病發(fā)生常常與濕穢有關(guān)，故古人治疫必配伍芳香辟穢之品?！侗静菡x》言蒼術(shù)“芳香辟穢，勝四時(shí)不正之氣；故時(shí)疫之病多用之，最能驅(qū)除穢濁惡氣”[4]。濕穢疫毒，自口鼻而入，先客膜原，膜原“內(nèi)不在臟腑，外不在經(jīng)絡(luò)，舍于伏脊之內(nèi)，去表不遠(yuǎn)，附近于胃”（《溫疫論》）[5]，繼而疫邪出表入里，彌漫三焦。蒼術(shù)一味，辛苦開(kāi)泄，芳香辟穢，使膜原盤結(jié)之邪氣潰散。此外，蒼術(shù)外走肌表，開(kāi)宣毛竅，使疫邪自膜原出表；善入脾胃，若邪出膜原犯及脾胃，亦可芳香醒脾，解困于中焦之濕穢；再者芳香之品能開(kāi)竅醒神，濕穢蒙蔽心包，本品可助其他芳香藥開(kāi)竅啟閉。

圖1 藥物聚類分析樹(shù)狀圖

4.2 藥物功效歸類統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)對(duì)65首治療寒濕疫的方劑中高頻27味藥物的功效歸類統(tǒng)計(jì)，可以看出寒濕疫治法當(dāng)以解表、燥濕化濕、補(bǔ)虛、化痰止咳、理氣為主。解表藥一者可解自膜原發(fā)表之邪，二者可宣肺以解疫毒自膜原淫肺之急；燥濕化濕與理氣藥配伍，可以直達(dá)膜原，使寒濕疫邪潰敗，又因寒濕必傷脾胃，理氣燥濕化濕同用可治濕穢疫毒自膜原侵犯中焦而出現(xiàn)的痞脹、嘔惡等癥；補(bǔ)虛藥可以扶正祛邪，防藥物過(guò)分辛香苦燥而傷正。

4.3 藥物性味分布分析 65首治療寒濕疫的方劑中藥物藥性出現(xiàn)頻次最高的前3位依次為溫、平、微寒?！端貑?wèn)·至真要大論》曰：“寒者熱之”，故寒濕疫用藥以溫性、平性藥物為主。而疫病變化多端，寒濕亦可化熱，不可一味拘泥于溫燥之法，故微寒藥物使用頻次亦較高。藥味出現(xiàn)頻次前3位依次為辛、苦、甘。辛味能散、能行，外能發(fā)散邪氣，內(nèi)可辛通開(kāi)散郁結(jié)；苦味能燥，能降，能泄；甘味能補(bǔ)，能和，能緩。疫邪初起盤踞于膜原，必用辛苦以開(kāi)泄郁結(jié)，如檳榔、蒼術(shù)、厚樸之類。進(jìn)而膜原之邪彌漫三焦，上淫肺府，肺失宣降，以致咳嗽等呼吸系統(tǒng)見(jiàn)癥，當(dāng)以辛苦宣降。如敗毒散的配伍，川芎味辛善上走，茯苓淡滲善下行；羌活善祛在上之風(fēng)寒性直上走，獨(dú)活善祛在下之風(fēng)寒性先下行；柴胡先降后升，前胡先升后降；桔梗上宣，枳殼下通。再而濕穢游走三焦，必以辛苦為法，葉氏云：“苦降以逐濕，辛香以祛穢”[6]，辛苦相配，使彌散之濕穢消散，如蒼術(shù)、陳皮、藿香、厚樸等味。甘者能補(bǔ)能和，扶正祛邪，濕穢易傷中焦，甘者土之本味，最能調(diào)補(bǔ)脾胃，再者攻邪辛香苦燥之品多剛猛，甘味能調(diào)和諸藥，使攻邪而不傷正。辛、苦、甘的搭配，是中醫(yī)治療寒濕疫的主要方法。

4.4 藥物歸經(jīng)分析 65首治療寒濕疫的方劑中藥物歸經(jīng)頻次前4位依次為脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)。濕穢疫邪先入膜原，膜原舍于伏脊之內(nèi)，去表不遠(yuǎn)，附近于胃，上近肺府，旁近脾胃，故在膜原之疫邪彌漫入里必先犯肺與脾胃。脾為后天之本，氣血生化之源，故寒濕疫的治療必重視脾胃的治療；肺與膜原相近，疫邪上犯，肺府必受其殃。濕穢彌漫三焦，治以開(kāi)宣上焦，提壺揭蓋，則三焦氣運(yùn)流暢，氣通濕自走。此外，藥物歸經(jīng)亦有歸肝、心、腎經(jīng)者，蓋疫邪自膜原而出，必彌漫三焦，上可入心營(yíng)影響神智，下可趁下元之虛而犯及肝腎。

4.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，除去甘草的組合，所得藥對(duì)配伍規(guī)則共7對(duì)。蒼術(shù)與陳皮配伍，燥濕與行氣同用，則濕濁不得聚；蒼術(shù)與川芎、蒼術(shù)與細(xì)辛同用，可以加強(qiáng)辛溫發(fā)散之能；蒼術(shù)與藿香同用，以加強(qiáng)芳香辟穢之力；蒼術(shù)與半夏同用，可加強(qiáng)燥濕之能，加之半夏辛通陽(yáng)明，可以改善患者因濕阻導(dǎo)致的嘔惡等癥；蒼術(shù)與香附同用，香附能暢快心胸，改善濕阻氣滯導(dǎo)致的痞脹等；香附與陳皮同用，古方香蘇飲之意，陳皮能加強(qiáng)香附理氣之效。

4.6 高頻藥物聚類分析 聚類分析得到4組藥物。第一組為麻黃、蒼術(shù)、甘草、生姜，此為麻黃加術(shù)湯意，辛苦甘同用。麻黃辛溫可以發(fā)散在表寒邪，蒼術(shù)苦辛而溫既可以燥在內(nèi)之濕，又可助麻黃發(fā)散表邪，生姜與麻黃相配加強(qiáng)散邪之力，生姜、甘草辛甘化陽(yáng)，補(bǔ)中焦正氣，扶正祛邪。第二組為葛根、白芷、蔥白、細(xì)辛、防風(fēng)、羌活、川芎，此組藥物為解表藥，疫邪自膜原出表入于諸經(jīng)，葛根、白芷可解陽(yáng)明經(jīng)之邪，細(xì)辛解少陰之邪，防風(fēng)解厥陰之邪，羌活解太陽(yáng)之邪，川芎解少陽(yáng)之邪，可據(jù)邪出表之經(jīng)而酌情選用。第三組為陳皮、紫蘇葉、香附、厚樸、藿香、半夏、木香，此組藥物合香蘇飲、藿香正氣之意，多為芳香化濕、理氣暢中之品。濕穢阻滯氣機(jī)，氣行不暢，此組藥物可理氣化濕，改善濕阻氣滯諸癥。第四組為茯苓、人參、桔梗、肉桂、獨(dú)活、白術(shù)、柴胡、枳殼、前胡，此組藥物是人參敗毒散意。敗毒散是古人治疫病要方，辛苦宣降、扶正祛邪，最擅長(zhǎng)治濕穢淫肺之證，寒濕淫肺兼表證，此方可以斟酌選用。

綜上，古代治療寒濕疫的65首處方用藥藥性多為溫、平，藥味多為辛、苦、甘，歸經(jīng)多歸于脾、肺、胃經(jīng)，從關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析可以看出，治療大法當(dāng)以辛苦宣降、芳香辟穢、燥濕暢中、辛溫發(fā)散為主，可為我們治療寒濕疫病提供參考。