淺談中藥新藥工藝研究及其對(duì)質(zhì)量控制的意義

魏長(zhǎng)青 施小東

摘要：本文結(jié)合中藥及天然藥物研究的具體技術(shù)要求，對(duì)中藥新藥工藝方面的變化及相關(guān)要求進(jìn)行了梳理和思考，提出在中藥工藝研究過(guò)程中應(yīng)關(guān)注的要點(diǎn)，對(duì)重點(diǎn)問(wèn)題以及新的要求進(jìn)行了分析，以期對(duì)中藥新藥的工藝和質(zhì)量控制研究提供有益的參考。

1引言

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年10月1日正式頒布實(shí)施了《藥品注冊(cè)管理辦法》，并于2008年1月7日發(fā)布《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》。新辦法和補(bǔ)充規(guī)定在管理思路、注冊(cè)分類(lèi)、新藥范疇等方面均發(fā)生了較大變化，增加了審評(píng)審批時(shí)申請(qǐng)人按批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中工藝生產(chǎn)、藥品監(jiān)督部門(mén)現(xiàn)場(chǎng)檢查、省藥檢所檢驗(yàn)（不是復(fù)核）的“三合一”制度，抽取樣品從“靜態(tài)”變?yōu)椤皠?dòng)態(tài)”，取消了試行標(biāo)準(zhǔn)等等。

新法規(guī)體現(xiàn)了嚴(yán)格藥品注冊(cè)審批、科學(xué)監(jiān)管的基本理念，鼓勵(lì)創(chuàng)新，強(qiáng)化責(zé)任意識(shí)，加強(qiáng)藥品研發(fā)的真實(shí)性核查，以保證上市產(chǎn)品的安全有效。新法規(guī)的變化對(duì)中藥新藥的研究提出了許多新的挑戰(zhàn)。補(bǔ)充規(guī)定體現(xiàn)了尊重中醫(yī)藥特點(diǎn)和規(guī)律。

2中藥新藥研究中工藝研究方面的變化

2.1關(guān)于工藝方面申報(bào)資料的變化

新辦法較原辦法，在正文中增加了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及“三合一”的內(nèi)容、在附件一：《中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》12號(hào)資料中增加了“工藝驗(yàn)證資料”的要求。同時(shí)，在申報(bào)資料也改變了原辦法中申報(bào)生產(chǎn)時(shí)不報(bào)工藝研究資料帶來(lái)的弊病，新辦法中一般應(yīng)報(bào)送1～33號(hào)資料，而原辦法中一般應(yīng)報(bào)送資料1～6，15～17，29～33，無(wú)12號(hào)工藝研究資料等。

2.2生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及“三合一”制度

新辦法在工藝方面的最大改變是對(duì)于申報(bào)生產(chǎn)的品種增加了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及“三合一”制度。體現(xiàn)在第二節(jié)的新藥生產(chǎn)中第60、61、62、64、65條。對(duì)于申報(bào)生產(chǎn)的藥品，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥審中心技術(shù)審評(píng)后符合規(guī)定的，藥品審評(píng)中心通知申請(qǐng)人申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并告知國(guó)家藥品認(rèn)證管理中心。申請(qǐng)人向國(guó)家藥品認(rèn)證中心提出現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)，藥品認(rèn)證中心組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時(shí)抽取1批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，并在完成現(xiàn)場(chǎng)檢查后10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告送交國(guó)家藥品審評(píng)中心。國(guó)家藥品審評(píng)中心根據(jù)審評(píng)意見(jiàn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)報(bào)告三者的結(jié)果進(jìn)行綜合審評(píng)，做出技術(shù)綜合審評(píng)意見(jiàn)，連同有關(guān)資料報(bào)送國(guó)家局進(jìn)行審批。

2.3明確臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)為生產(chǎn)規(guī)模樣品

較以往法規(guī)，補(bǔ)充規(guī)定首次規(guī)定臨床試驗(yàn)所用樣品一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。正如第十六條規(guī)定，非臨床安全性試驗(yàn)所用樣品，應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。臨床試驗(yàn)所用樣品一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品;對(duì)于有效成分或有效部位制成的制劑，可采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。這一要求，考慮了工藝不同規(guī)模之間的差異，使上市藥品與臨床研究用樣品最大可能保持一致，從而避免了臨床研究與上市樣品“兩回事”的現(xiàn)象。

2.4臨床試驗(yàn)期間工藝改變

不少藥品批準(zhǔn)臨床后，存在這樣那樣的問(wèn)題，甚至生產(chǎn)難以實(shí)施。根據(jù)實(shí)際情況，第二十條規(guī)定，臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，若調(diào)整后對(duì)有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式申報(bào)，并提供相關(guān)的研究資料。關(guān)于中藥變更的有關(guān)技術(shù)要求，可參照以后公布的相關(guān)要求執(zhí)行。強(qiáng)調(diào)的是凡變更后對(duì)有效性、安全性可能產(chǎn)生影響的，均需要提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

3中藥工藝研究方面要求變化的思考

3.1工藝設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意資源的可持續(xù)利用和對(duì)環(huán)境保護(hù)的影響

中藥新藥工藝研究選擇時(shí)要特別注意工藝的合理性，特別是在研究選擇提取純化工藝時(shí)注意盡可能避免造成藥材資源浪費(fèi)的工藝。還要特別關(guān)注所選工藝對(duì)環(huán)境保護(hù)的影響，謹(jǐn)慎使用有機(jī)溶劑，特別要考慮有機(jī)溶劑殘留的危害，關(guān)注對(duì)環(huán)境造成的污染。避免使用ICH規(guī)定的應(yīng)避免的第一類(lèi)溶劑（苯、四氯化碳）和應(yīng)限制的第二類(lèi)溶劑（氯仿、甲醇），對(duì)于第三類(lèi)溶劑，屬低毒溶劑，如：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇等不限制使用，但需要對(duì)有溶劑殘留量進(jìn)行限量控制。

3.2加強(qiáng)工藝研究及工藝驗(yàn)證

新辦法增加了工藝驗(yàn)證的要求，并且將臨床試驗(yàn)用樣品規(guī)定應(yīng)用大生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)，這樣從法規(guī)層面對(duì)上市產(chǎn)品與臨床研究用樣品的一致性有了保障。尤其是注冊(cè)上市前現(xiàn)場(chǎng)檢查動(dòng)態(tài)抽樣，從終端對(duì)工藝研究提出了要求。工藝研究一般要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試、中試放大、大生產(chǎn)，工藝驗(yàn)證貫穿其中。一般在小試階段要考察完成影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝及影響因素，優(yōu)化工藝條件，確定基本合理的工藝參數(shù)范圍。

3.3提高工藝研究對(duì)質(zhì)量控制重要性的認(rèn)識(shí)

中藥材為中藥制劑的主要原料，新法規(guī)明確中藥提取物、有效成分、有效部位也可用作復(fù)方制劑處方投料。加強(qiáng)對(duì)藥材源頭的控制包括前處理過(guò)程的控制，加強(qiáng)對(duì)工藝過(guò)程的動(dòng)態(tài)監(jiān)控，有利于制劑質(zhì)量的穩(wěn)定、均一。藥材的前處理包括鑒定與檢驗(yàn)、炮制與加工。鑒定與檢驗(yàn)的依據(jù)為法定標(biāo)準(zhǔn)。工藝研究首先應(yīng)從源頭明確藥材的基源、產(chǎn)地、炮制工藝等開(kāi)始。

4結(jié)語(yǔ)

新的《藥品注冊(cè)管理辦法》和《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》的實(shí)施，對(duì)中藥新藥研究提出了許多新的要求和挑戰(zhàn)。中藥新藥研究必須關(guān)注工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，通過(guò)工藝研究制訂中間體質(zhì)控指標(biāo)。工藝研究應(yīng)考慮實(shí)驗(yàn)室與中試、大生產(chǎn)的銜接，考慮大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、適應(yīng)性。申報(bào)資料應(yīng)提供詳細(xì)的工藝研究過(guò)程和工藝驗(yàn)證過(guò)程，明確制備工藝條件、參數(shù)，明確設(shè)備情況等。本文重點(diǎn)從中藥新藥工藝研究方面的變化和要求進(jìn)行了分析，從工藝研究與驗(yàn)證、相關(guān)申報(bào)資料要求、工藝研究關(guān)注點(diǎn)等方面進(jìn)行思考，期待在中藥新藥研究和審評(píng)實(shí)踐中不斷積累完善。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉昌孝，陳士林，肖小河，張鐵軍，侯文彬，廖茂梁.中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）：中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念[J].中草藥，2016，4709：1443-1457.

[2]張鐵軍，白鋼，劉昌孝.中藥質(zhì)量標(biāo)志物的概念、核心理論與研究方法[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2019，5402：187-196+186.

[3]張鐵軍，王杰，陳常青，許浚，龔蘇曉，韓彥琪，張洪兵，劉昌孝.基于中藥屬性和作用特點(diǎn)的中藥質(zhì)量標(biāo)志物研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)路徑[J].中草藥，2017，4806：1051-1060.

[4]郝敏，陸兔林，毛春琴，王巧晗，蘇聯(lián)麟，張季.基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的飲片質(zhì)量控制研究[J].中草藥，2017，4809：1699-1708.

[5]劉昌孝.基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的中藥質(zhì)量追溯系統(tǒng)建設(shè)[J].中草藥，2017，4818：3669-3676.