淺談低溫冷凍干燥技術(shù)在粉針劑藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用

鐘金杜

摘?要：在現(xiàn)代社會(huì)的條件下，人們開(kāi)始關(guān)注藥品的生產(chǎn)和制作過(guò)程。為了確保藥物的穩(wěn)定性，相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)用于處理藥物的重要技術(shù)，包括冷凍干燥技術(shù)。目前，大多數(shù)制藥公司都使用全面的干燥技術(shù)，但是在應(yīng)用過(guò)程中仍然需要解決許多問(wèn)題。本文簡(jiǎn)要介紹了低溫冷凍干燥技術(shù)在粉針劑藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，僅供參考。

關(guān)鍵詞：低溫干燥技術(shù);制藥;粉針劑藥品

1 緒論

在真空下，將生物產(chǎn)品中的冰升華以有效去除物質(zhì)中水分的方法稱(chēng)為冷凍。真空冷凍干燥技術(shù)比其他干燥方法具有無(wú)與倫比的優(yōu)勢(shì)，因此在人類(lèi)中越來(lái)越受歡迎。除了在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、食品、血液制品和活性物質(zhì)領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用外，其應(yīng)用范圍和規(guī)模仍在繼續(xù)擴(kuò)大，真空冷凍干燥無(wú)疑將是21世紀(jì)的重要應(yīng)用技術(shù)。

2 低溫冷凍干燥技術(shù)的概念和特征分析

2.1 低溫冷凍干燥技術(shù)的概念

冷凍干燥技術(shù)近年來(lái)才引起人們的關(guān)注，被認(rèn)為是現(xiàn)代社會(huì)中最先進(jìn)的干燥工藝并得到廣泛應(yīng)用。例如，人們將使用它來(lái)保持食物新鮮。在現(xiàn)代社會(huì)中，由于科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注自己的健康，而隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們使用了更多的科學(xué)技術(shù)。低溫冷凍干燥技術(shù)因其優(yōu)異的穩(wěn)定性而受到人們的歡迎。但是，正是因?yàn)樗菀资艿狡渌麕讉€(gè)元素的干擾，所以它在某些應(yīng)用操作中面臨許多問(wèn)題，并且需要不斷強(qiáng)化。

2.2 低溫冷凍干燥規(guī)格

該技術(shù)具有以下特征。第一，通常是在低溫環(huán)境中完成的。第二，從處理中獲得的粉針劑藥品通常是預(yù)先冷凍的，重量是準(zhǔn)確的。第三，可以避免物化等模式，從而可以適當(dāng)保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。第四，冷凍干燥方法的選擇有助于藥品的穩(wěn)定性，藥品是在凍結(jié)下干燥的，在這種情況下，凍結(jié)的失衡形成了藥品相關(guān)的骨架。干燥后，雖然體積會(huì)收縮并有所變化，但實(shí)際上顏色，形狀和成分組成沒(méi)有變化，避免了濃縮現(xiàn)象。第五，在一般技術(shù)規(guī)格中，凍干材料通常顯示出松散且多孔的形態(tài)，通常為海綿形式。在這些狀況下，物料水合性能良好，溶解度快，冰晶的形態(tài)更多，也就是說(shuō)，它們很容易與無(wú)機(jī)鹽和其他相關(guān)物質(zhì)混合，從而避免了干無(wú)機(jī)鹽隨著水分表面的變化而變化以及硬化模式。

3 冷凍干燥保護(hù)劑的作用機(jī)理

3.1 冷凍時(shí)的低溫保護(hù)機(jī)制

“優(yōu)先作用”機(jī)制假定蛋白質(zhì)溶液優(yōu)先與水反應(yīng)，直到達(dá)到最大冷凍濃度（優(yōu)先保濕），并且通常將保護(hù)劑從蛋白質(zhì)區(qū)域去除（優(yōu)先排斥）。這是由于以下事實(shí)：添加保護(hù)材料會(huì)增加水分子表面的強(qiáng)度，并促進(jìn)蛋白質(zhì)分子和水分子之間的相互作用。在這種情況下，蛋白質(zhì)分子的外表面包含相對(duì)更多的水分子和相對(duì)較少的保護(hù)性分子，從而保護(hù)了蛋白質(zhì)的正常形成。“優(yōu)先作用”機(jī)制不能完全解釋高濃度聚合物或蛋白質(zhì)本身對(duì)蛋白質(zhì)的保護(hù)現(xiàn)象。因此，應(yīng)該有其他保護(hù)措施。表面強(qiáng)度降低機(jī)制可以用來(lái)解釋表面活性劑在冷凍蛋白質(zhì)溶液時(shí)的保護(hù)作用。限制蛋白質(zhì)分子擴(kuò)散的機(jī)制認(rèn)為，許多保護(hù)性物質(zhì)可以增加溶液的粘度并防止活性分子擴(kuò)散。

3.2 干燥保護(hù)機(jī)制

3.2.1 玻璃態(tài)假說(shuō)

在包含保護(hù)性物質(zhì)的溶液的干燥過(guò)程中，當(dāng)濃度足夠高并且保護(hù)性材料不結(jié)晶時(shí)，保護(hù)性材料和活性成分的混合物形成玻璃態(tài)。玻璃條件分為兩種：強(qiáng)玻璃和弱玻璃。當(dāng)溫度下降到低于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，弱玻璃的黏度增加速度快于強(qiáng)玻璃。結(jié)果，灌漿形成弱玻璃的保護(hù)效果比強(qiáng)玻璃好得多。蔗糖和海藻糖具有良好的保護(hù)作用，因?yàn)樗鼈兛梢孕纬扇醪ＡА?/p>

3.2.2 調(diào)水假說(shuō)

由于蛋白質(zhì)分子包含大量氫鍵，因此結(jié)合的水通過(guò)氫鍵與蛋白質(zhì)分子結(jié)合。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過(guò)程中驅(qū)潮時(shí)，保護(hù)劑的羥基可以代替蛋白質(zhì)表面上水的羥基，并且在蛋白質(zhì)表面上形成“保濕層”可以保護(hù)氫鍵免于直接暴露環(huán)境。保持蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)和功能的完整性。當(dāng)冷凍干燥時(shí)，保護(hù)材料可以與生物分子的干燥部分形成氫鍵，而不是防止生物顆粒被冷凍干燥破壞。

3.2.3 存儲(chǔ)保護(hù)機(jī)制

導(dǎo)致蛋白質(zhì)在干燥過(guò)程中分解的時(shí)間范圍是數(shù)小時(shí)，而儲(chǔ)藏時(shí)間范圍是數(shù)月或數(shù)年。在適當(dāng)?shù)睦鋬龈稍镞^(guò)程中，產(chǎn)品溫度應(yīng)接近玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并且在正確的存儲(chǔ)條件下，環(huán)境溫度應(yīng)比玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低很多，以保持較長(zhǎng)的松弛時(shí)間。

4 藥物干燥的原理和特點(diǎn)

凍干藥品旨在用于固體形式的預(yù)冷和固液冷凍。然后，在真空下，來(lái)自固體的冷凍水以水蒸氣的形式存在，并且冷凍時(shí)藥物的活性成分保留在冰架上，因此干燥后藥物的體積不會(huì)改變，松散的并且多孔的。冰在升華過(guò)程中會(huì)吸收熱量，這會(huì)導(dǎo)致冷凍藥物本身的溫度降低，從而導(dǎo)致升華速度變慢。為了提高冷凍速度并縮短干燥時(shí)間，必須正確加熱藥物。所有干燥操作均在低溫下進(jìn)行。藥物冷凍干燥工藝具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）液體藥物易于加工，簡(jiǎn)化了滅菌過(guò)程。冷凍干燥是在低溫下進(jìn)行的，因此適用于許多熱敏感材料。例如，重要藥物中的諸如活性蛋白和微生物之類(lèi)的藥物在冷凍干燥過(guò)程中不會(huì)改變其特性或喪失其生物學(xué)活性。因此，冷凍干燥技術(shù)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。（2）在低溫干燥過(guò)程中，產(chǎn)品中幾乎沒(méi)有揮發(fā)成分損失。（3）在冷凍干燥過(guò)程中，微生物的生長(zhǎng)和活性酶的作用不能繼續(xù)進(jìn)行，從而保留了它們的原始特性，提高了干粉的穩(wěn)定性。（4）由于干燥是在冷凍狀態(tài)下進(jìn)行的，因此藥物的體積實(shí)際上保持不變，并且原始結(jié)構(gòu)得以保持而不濃縮。（5）干燥后的物料疏松，多孔且呈海綿狀，加水后，其迅速完全溶化并立即恢復(fù)其原始性質(zhì)。干燥乳液的水溶性很好。（6）真空冷凍干燥，氧氣很少，因此，可以保護(hù)藥物中一些容易氧化的物質(zhì)。（7）冷凍干燥可去除藥品中95%～100%的水分，使干燥后的藥物粉末可長(zhǎng)期保存而不會(huì)降低質(zhì)量。

5 粉針劑藥品低溫冷凍干燥生產(chǎn)工藝

粉針劑藥品低溫冷凍干燥生產(chǎn)工藝大致包括：粉針劑藥品的預(yù)處理→冷凍干燥（冷凍，冷凍干燥，吸收劑干燥）→包裝→儲(chǔ)存。

5.1 粉針劑藥品預(yù)處理

為了保持產(chǎn)品的有效性和良好的效果，在將粉末從原來(lái)的冷凍干燥之前，必須先在粉針劑藥品中添加一些添加劑，以保持產(chǎn)品的有效性。

5.2 初始凍結(jié)

預(yù)冷凍要干燥的產(chǎn)品的目的是準(zhǔn)備將其進(jìn)一步冷凍干燥。預(yù)冷凍不僅關(guān)系到冷凍干燥產(chǎn)品的質(zhì)量，而且影響冷凍干燥產(chǎn)品的干燥速度。在預(yù)冷凍階段，必須注意控制直接影響粉針劑藥品的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和活性成分，冷凍方法和冷凍速度。

5.3 冷凍干燥

在粉針劑藥品的冷凍干燥過(guò)程中，有必要保持連續(xù)的真空和冷凍條件，以便可以快速加熱產(chǎn)品中的水分。如果溫度升高太大，則擱板溫度將降低，并且產(chǎn)品溫度升高將降低。因此，擱板溫度不應(yīng)太高或太低，而應(yīng)控制在合理的溫度范圍內(nèi)。這取決于三個(gè)因素：產(chǎn)品溫度、冷凍壓力（例如真空）和冷凝器溫度。

5.4 吸附干燥

吸附干燥是產(chǎn)品干燥的第二階段。此時(shí)，藥物中沒(méi)有冷凍的冰晶，但濕度約為10%，因此需要更多的干燥。在解析干燥階段，產(chǎn)品溫度會(huì)迅速上升到允許的最高水平，并保持到冷凍干燥結(jié)束，通常在25～40℃左右。如果材料溫度超過(guò)某個(gè)閾值，粉針劑藥品中熱敏性成分將發(fā)生熱分解，有效分離并降低質(zhì)量。因此，平衡含水率是凍結(jié)結(jié)束的最終指標(biāo)。如果干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，某些粉針劑藥品中的活性成分（例如熱敏性材料）會(huì)降低活性成分的含量。

5.5 包裝與儲(chǔ)存

最后一步是包裝和存儲(chǔ)。如果不與空氣中的氧氣和水蒸氣接觸，粉針劑藥品可以長(zhǎng)期保存。包裝應(yīng)排空或用氮?dú)猓瑲鍤饣蚨趸记鍧崱?duì)于某些包裝產(chǎn)品，可以在干燥室中將，橡膠瓶塞壓入并包裝以用于存儲(chǔ)。凍干藥品的儲(chǔ)存溫度通常為2～8℃。

6 低溫冷凍粉針劑藥品干燥過(guò)程中的優(yōu)質(zhì)技術(shù)

6.1 良好的質(zhì)量體系

任何藥物的生產(chǎn)都必須基于良好的質(zhì)量體系，包括人、機(jī)器、材料、法律、環(huán)境、測(cè)試等。公司必須結(jié)合所有因素來(lái)創(chuàng)建體系，制定配套的管理程序和操作標(biāo)準(zhǔn)并有效控制各種質(zhì)量保證措施，可以最終確保所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量的一致性。

6.2 設(shè)計(jì)粉針劑藥品生產(chǎn)車(chē)間

根據(jù)我們對(duì)GMP新版本“質(zhì)量取決于設(shè)計(jì)”的研究和理解，我們必須從源頭上控制制造風(fēng)險(xiǎn)，并且在初始設(shè)計(jì)階段就不能認(rèn)為“硬件不足，軟件補(bǔ)”。在設(shè)計(jì)之前，公司必須首先具有清晰的設(shè)計(jì)概念，并根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)多樣性特征準(zhǔn)確識(shí)別產(chǎn)品，并思考和評(píng)估產(chǎn)品制造過(guò)程中各個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，包括材料規(guī)格和特性及所用設(shè)備的參數(shù)。每個(gè)無(wú)菌過(guò)程都包括人數(shù)、時(shí)間、活動(dòng)等，并制訂適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目計(jì)劃。

7 結(jié)論

在過(guò)去從未使用過(guò)該技術(shù)的時(shí)候，生產(chǎn)的藥品將變質(zhì)或無(wú)法維持其生存能力。如今，使用該技術(shù)可以大大避免上述問(wèn)題。這在制藥行業(yè)中很常見(jiàn)。但是，在藥物生產(chǎn)中，由于過(guò)程非常復(fù)雜以及技術(shù)本身的某些特性，藥物在處理過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生很多的應(yīng)力，然后變質(zhì)。另外，該措施本身具有許多問(wèn)題，例如速度不是很高，費(fèi)時(shí)，需要大量能量并且需要更多設(shè)備。因此，在目前的情況下，制藥部門(mén)應(yīng)在保證質(zhì)量的前提下分析具體情況，研究如何節(jié)約資源，減少消耗等，進(jìn)一步完善干冷技術(shù)。

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