ICU前床位居住者獲得多重耐藥菌風險的Meta分析

熊興林，潘俊辰，顧艮瑩

重癥監護病房(intensive care unit，ICU)患者病情危重，多伴自身免疫缺陷，在接受侵入性操作時或治療危重疾病過程中，抗菌藥物發揮了重要作用。隨著抗菌藥物廣泛使用，病原體對抗菌藥物逐漸產生耐藥，尤其是多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)的出現，加大了臨床救治及管理的困難[1]。隨著有創檢查、治療手段的廣泛應用，廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑的不合理使用，以及患者老齡化程度的增加，病原菌呈現高度耐藥、多重耐藥的態勢[2]。ICU因其特殊性，病原菌的耐藥率遠遠超過了醫院病原菌的整體耐藥水平，成為MDRO的重災區。

MDRO主要指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌[3]。目前MDRO是ICU感染管理最棘手的問題，不僅延長住院時間，增加住院費用，同時增加患者的痛苦和病死率，且極易造成暴發流行[4]。我國和美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control,CDC)均提出應對MDRO的挑戰策略，嚴密監測、抗菌藥物管理、改進藥物和診斷、預防和控制傳播。有研究表明[5]，在ICU推廣以全環節干預為基礎的集束化干預措施，可有效減少MDRO發生。接觸(包括媒介)傳播是MDRO醫院內傳播的最重要途徑，臨床一般需加強手部衛生及消毒隔離[4]。近年來國外有研究顯示[6-8]，住院患者前床位居住者中獲得同種MDRO的概率更高，其可能與環境污染和消毒隔離技術有關。

為研究ICU內前一床患者獲得MDRO的風險機會，本研究通過檢索國外文獻，進行薈萃分析系統評價，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻納入標準 (1)隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)、隊列研究或病例對照研究；(2)原始研究；(3)醫院內或醫療相關機構研究；(4)關于ICU內人群研究；(5)含前居住者獲得MDRO的風險性評估(如比值比OR、相對危險度RR)，或包含可比較的感染或定植發生例數或發生率的研究；(6)涉及MDRO傳播、獲得、定植、感染等，MDRO包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci,VRE)、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE)、產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs)細菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistant acinelobacter baumannii,CR-AB)、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌(multi-drug /pandrug resistant pseudomonas aeruginosa, MDR/PDR-PA)和多重耐藥結核分枝桿菌[3]。

1.1.2 文獻排除標準 (1)會議論文、文摘、給編輯信件；(2)數據無法提取；(3)重復性研究；(4)英文以外的文獻。

1.2 方法

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane數據庫，時限為建庫至2019年6月25日。英文檢索詞包括：prior bed occupant，previous bed occupant，previous room occupant，prior room occupant，prior room，occupancy，transmission，outbreak，infection，acquisition，ICU，intensive care，critical care，high risk room，MDR，multidrug-resistant organisms，MRSA，VRE，CRE，ESBLs，CR-AB，MDR/PDR-PA，mycobacterium tuberculosis。檢索采用主題詞結合自由詞，以布爾邏輯運算符連接檢索詞。計算機檢索，為提高查全率，對納入研究的參考文獻進行擴大檢索。

1.2.1 文獻資料提取 2位獨立研究人員進行文獻篩選，使用EndNote X7管理軟件進行危險管理和去重，配合人工手動查重方法，通過標題和摘要進行初篩，再通過回顧全文獲取合格入組的研究。若有分歧，采用2人討論最終由第3人決定的方式納入文獻。3位評審人員在評審和質量評分過程的所有階段均獨立評估每1篇文章。評審人員作為1個小組進行討論，需達成一致意見。

1.2.2 文獻質量評價 2位獨立研究人員進行質量評價，非RCT研究使用the Newcastle-Ottawa文獻質量評價量表，包括：研究人群選擇(0～4星)，組間可比性(0～2星)和結果測量(0～3星)。納入至少7顆星以上為高質量研究進行分析。

1.2.3 資料分析 研究數據處理和制圖采用RevMan 5.3軟件，計數資料采用比值比(OR)、計量資料采用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)，P<0.05 為差異具有統計學意義。通過定量方法進行異質性檢驗，Q檢驗P>0.05說明異質性不顯著，反之，異質性顯著。I2顯著性水平設定為50%，I2<50% 為異質性欠佳，采用固定效應模型；I2>50%為異質性顯著，采用隨機效應模式。發表偏倚情況采用漏斗圖評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索PubMed、Embase、Cochrane數據庫獲得文獻1 405篇。篩選文獻，排除計劃書、綜述、編輯信及文題和摘要不符的文獻，去重后剩余文獻49篇。再進行全文閱讀，排除41篇文獻，剩余8篇文章，排除同一作者數據1篇，最終納入7篇文獻[9-15]，共包括82 640例患者，見圖1。

圖1 文獻篩選過程和結果

2.2 文獻質量評價

7篇研究基本特征見表1，發表時間均集中在21世紀，研究周期均數為28.29個月。國家地域方面包括美國5篇，英格蘭和法國各1篇，均為經濟發達國家。研究類型包括，隊列研究6篇，病例對照研究1篇，涉及MDRO有ESBLs、VRE、MRSA、MDR-AB、MDR-AB、MDR-GNR等。

2.3 Meta分析

2.3.1 前床位居住者對ICU MDRO感染率影響的Meta分析 7篇文獻共計11項結果采用隨機效應模型進行分析，暴露因素為前床位居住者感染或定植過MDRO的患者10 751例，其中感染或定殖MDRO的發生數為508例(4.73%)，對照組為無暴露因素患者71 889例，其中感染MDRO的發生數為2 197例(3.06%)，合并OR值為1.6(95%CI=1.31,1.94)，I2=64%，Z值為4.73，結果差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖2。

表1 納入文獻基本情況

圖2 前床位居住者對ICU多重耐藥菌感染率影響的Meta分析森林圖

2.3.2 多重耐藥革蘭氏陽性球菌感染率影響的meta分析 6項結果采用固定效應模型進行分析，暴露因素為前床位居住者感染或定植過多重耐藥革蘭氏陽性球菌8 607例，其中獲得感染或定植MRSA和VRE的發生數為325例(3.76%)，對照組為無暴露因素患者57 174例，其中發生感染或定植1 431例(2.50%)，MRSA 135例，VRE 190例，合并OR值為1.53(95%CI=1.35,1.73)，I2=40%，Z值為6.74，結果差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖3。

圖3 多重耐藥革蘭氏陽性球菌感染率影響的Meta分析森林圖

2.3.3 多重耐藥革蘭氏陰性桿菌感染率影響的Meta分析 4項結果采用隨機效應模型進行分析，暴露因素為前床位居住者感染或定植過多重耐藥革蘭氏陰性桿菌837例，其中發生感染或定植MDR-GNR數量為67例(8.00%)，對照組為無暴露因素患者10 067例，其中發生感染或定植385例(3.82%)，ESBLs 30例，MDR-AB 16例，MDR-PA 21例，合并OR值為2.01(95%CI=1.16,3.48)，I2=70%，Z值為2.50，結果差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖4。

圖4 多重耐藥革蘭氏陰性菌感染率影響的Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性分析和文獻發表偏倚結果 采取逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示合并后的效應量未發生明顯變化。納入研究的漏斗圖基本對稱，提示存在發表偏倚的可能較小，見圖5。

圖5 文獻發表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究針對ICU前床位居住者感染或定植過MDRO此暴露因素進行分析，居住環境包含床、床墊、床邊桌(柜)、呼叫按鈕、各種監護儀表面及導線、輸液泵、床簾、門把手、計算機鍵盤與鼠標等手接觸頻繁的物體。研究人群集中在發達國家，醫院、社區和農業的抗生素消費鼓勵并維持了耐藥菌株[16]。研究結果表明此暴露因素可增加后一床位居住者獲得感染或定植MDRO危險性。

有研究表明院內感染(hospital-acquired infection，HAI)與環境有關[17]，按照標準清潔流程僅50%病房表面得到充分清潔[18]。微生物在環境中生存時間長短不同，在干燥無生命的表面，包括MRSA在內的金黃色葡萄球菌可存活長達7個月，艱難梭菌孢子存活長達5個月，腸球菌屬包括VRE存活5 d至4個月，不動桿菌屬和銅綠假單胞菌存活6～16個月，革蘭氏陰性菌比革蘭氏陽性菌存活時間更長[19]。ICU內前床位居住者感染或定植過MDRO，可能是一個潛在MDRO集聚地。

出院(室)清潔目標是消除所有微生物，防止微生物在環境中攜帶，目前臨床大多采用目視檢查方法評估環境清潔度，而目測并不精確。有學者建議用一種黑光標記干預[20]，加強保潔人員培訓和管理者熒光凝膠標記系統監督[21]，提供足夠的清潔工具，可有效提高清潔達標率。新型抑菌材料表面可殺死細菌，給消毒隔離技術帶來了新思路，有研究評估了銅合金表面能減少兒科ICU和中級監護病房的醫院相關感染[22]。另外細菌會幾小時內反彈并恢復至消毒前水平[23]，建議MDRO感染或定植每日消毒2次，在新患者入住暴露床位前增加1次清潔消毒時機。

我國陸續出臺相關管理制度[3]和專家共識[24]，明確了4個重點方向：強化預防與控制措施、合理使用抗菌藥物、改進藥物治療、嚴密監測。ICU前床位居住者感染或定植過MDRO，會增加后一床位患者獲得MDRO的風險性，建議新患者入住暴露床位前增加1次清潔消毒。另外，建議醫護人員進行新患者床位分配時，需考慮相關暴露因素，勿在此類床位安排易感MDRO高危人群，如免疫力低下、侵入性操作多、嚴重感染、病情危重預計使用大量抗生素患者。需說明的是，納入的7項研究均未進行基因檢測以評定MDRO來源。如能進行來源鑒定，可迅速控制關鍵環節切斷感染源和傳播途徑，是未來需要進一步研究的方向。