質(zhì)子泵抑制劑誘發(fā)痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作病例回顧性研究*

顧 超，袁嘉嘉，張 偉，姚天琦，田耀洲，李 慧△

(1.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，南京 210000；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院消化科，南京 210000；3.江蘇省如皋市中醫(yī)院消化科 226500)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)是一類作用于胃底腺壁細胞質(zhì)子泵的抑酸劑，可以選擇性地抑制H+-K+-ATP酶，對基礎(chǔ)胃酸、夜間胃酸分泌等都有良好的抑制作用[1]。臨床常用于治療胃酸相關(guān)胃炎、消化性潰瘍、上消化道出血、胃食管反流等，還可聯(lián)合其他藥物進行抗幽門螺桿菌治療等。目前廣泛應用于臨床的PPI有艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑等。除常見的藥物過敏等不良反應外，PPI還有可能導致痛風患者出現(xiàn)急性痛風發(fā)作。在1995年，KRAUS等[2]報道了2例十二指腸球部潰瘍患者應用奧美拉唑治療后引起急性痛風發(fā)作。近幾年國內(nèi)也有多篇類似的病例報道。張劍勇等[3]發(fā)現(xiàn)上消化道出血患者在抑酸補液等治療中出現(xiàn)痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，考慮可能與使用PPI有關(guān)。王淑玲等[4]回顧性分析了8例患者應用PPI治療引起痛風發(fā)作。為進一步了解PPI對痛風患者的影響，本研究回顧并分析了36例患者的病例資料，并對其發(fā)病因素進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2019年6月在南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科住院治療，且應用PPI后出現(xiàn)痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的病例36例為研究對象，其中無貧血22例、輕度貧血6例、中度貧血7例、重度貧血1例。排除腎衰竭及使用利尿劑等影響尿酸代謝藥物的病例。

1.2 觀察指標

患者年齡、性別、所患疾病、既往病史、用藥至發(fā)病時間、PPI藥物類型、主要癥狀及治療情況。

1.3 實驗室指標

入院后及起病時血尿酸、血肌酐、血常規(guī)、三酰甘油水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

36例使用PPI后出現(xiàn)痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的患者，其中男28例(77.8%)，女8例(22.2%)，平均年齡(66.56±14.03)歲，臨床主要診斷為消化性潰瘍14例(38.9%)，胃炎15例(41.7%)，膽胰疾病3例(8.3%)，消化道腫瘤2例(5.6%)，胃間質(zhì)瘤1例(2.8%)，腸梗阻1例(2.8%)，所有患者既往均有痛風病史，除PPI外未使用其他特殊藥物，僅給予電解質(zhì)補充和液體支持。應用PPI種類包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑，均為靜脈給藥，給藥劑量均為治療劑量。

2.2 臨床情況

痛風急性發(fā)作診斷標準參照1977年ACR急性痛風性關(guān)節(jié)炎分類標準。臨床表現(xiàn)為單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)紅腫熱痛，活動受限，多累及跖趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等。入院后使用PPI至出現(xiàn)痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時間最短1 d，最長9 d，用藥至發(fā)病間隔時間為(5.08±2.12)d。貧血越嚴重的患者應用PPI治療后出現(xiàn)痛風發(fā)作的時間間隔越短，其差異有統(tǒng)計學意義(F=10.740，P<0.001),見圖1。

2.3 實驗室指標

36例患者入院后三酰甘油水平為(2.03±1.00)mmol/L，稍高于正常參考值。入院后尿酸水平為(440.08±120.03)μmol/L，痛風發(fā)作時尿酸水平為(501.89±117.73)μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-4.831，P=0.000)。

2.4 治療情況

患者出現(xiàn)痛風后給予秋水仙堿、非甾體抗炎藥(NASID)、激素等藥物對癥治療并同時外敷金黃散，經(jīng)治療后患者痛風發(fā)作均得到控制，關(guān)節(jié)疼痛緩解。

圖1 貧血程度與應用PPI后痛風發(fā)作時間的關(guān)系

3 討 論

質(zhì)子泵是一類能夠逆濃度梯度轉(zhuǎn)運氫離子跨膜的膜整合糖蛋白，它主要分為P型、V型和F型，其中H+-K+-ATP酶(H+-K+-ATP酶)屬于P型ATP酶，他包含了胃型和結(jié)腸型[5-6]。胃型主要位于胃黏膜的壁細胞內(nèi)，主要負責是細胞腔的酸化，它還存在于腎皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管細胞；結(jié)腸型則主要存在于結(jié)腸和腎臟中，它在Na+、K+轉(zhuǎn)運及酸堿平衡中起著重要作用，H+-K+-ATP酶在腎小管上皮細胞頂端表面占主導地位，參與腎臟髓質(zhì)K+吸收和H+分泌。H+-K+-ATP酶除了在外髓部集合管細胞腔酸化中起主要作用外，在內(nèi)髓部集合管的細胞腔酸化中也有顯著的作用。質(zhì)子泵抑制劑是一類作用于H+-K+-ATP酶的強效抑酸藥，臨床藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑和雷貝拉唑。質(zhì)子泵抑制劑在抑制胃酸分泌的過程中也抑制了腎臟H+-K+-ATP酶的活性，使腎臟泌酸減少，酸堿失衡，腎小管分泌功能下降，尿酸排泄減少而導致高尿酸血癥，引起慢性痛風患者出現(xiàn)急性發(fā)作[7]。

在臨床觀察中，筆者發(fā)現(xiàn)在應用PPI治療后，患者痛風發(fā)作時的血尿酸水平與入院時比較明顯增高，這表明PPI制劑的應用導致了高尿酸血癥，這與其他研究[4,7]一致。但遺憾的是由于缺乏血pH、尿pH值等數(shù)據(jù)，難以分析PPI對血、尿酸堿平衡的影響。另外，在本研究中各種類型PPI均可能引起痛風發(fā)作，推測與PPI主要作用機制有關(guān)，而與具體PPI的結(jié)構(gòu)無明顯相關(guān)性。

筆者還觀察到患者貧血的嚴重程度與應用PPI導致痛風發(fā)作的時間呈負相關(guān)，貧血越嚴重的患者越容易早期出現(xiàn)痛風發(fā)作。筆者推測這可能與機體有效容量不足有關(guān)。尿酸的排泄減少和(或)產(chǎn)生增加是痛風的主要原因，其中只有不足10%的患者是由于尿酸生成增多所致，剩余的患者主要是由于尿酸排泄減少所致[8-9]。有效血容量的不足會導致腎臟血流量下降，腎小球濾過率減少，增加近曲小管對尿酸的重吸收，使血尿酸水平增高，誘發(fā)痛風[10]。既往研究表明，當消化道出血導致患者有效循環(huán)血容量不足時，容易出現(xiàn)高尿酸血癥[11]。

綜上所述，對于存在痛風性關(guān)節(jié)炎病史的患者應用PPI時需關(guān)注其可能誘發(fā)痛風發(fā)作的風險。部分不需要強力抑酸的患者可考慮應用H2受體拮抗劑，對于需要應用PPI的患者，尤其是嚴重貧血患者需補液改善有效循環(huán)血容量，增加腎小球濾過率，促進尿酸排泄以避免痛風發(fā)作。