新型組織多普勒評價(jià)左西孟旦對射血分?jǐn)?shù)降低的急性心力衰竭患者的短期持續(xù)影響*

黃 奎，靳海斌，溫小琴，任 寧，姜 華，盧雅萍，王旭開

(1.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科/天津市心血管病研究所，天津 300051；2.天津市天津醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300211；3.天津市胸科醫(yī)院超聲科，天津 300051；4.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，重慶 400042)

心力衰竭(簡稱心衰)是各種心臟疾病的晚期階段，死亡率和再住院率居高不下。我國35～74歲成人心衰患病率為0.9%。隨著我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發(fā)病呈上升趨勢，同時(shí)醫(yī)療水平的提高使心臟疾病患者生存期延長，我國心衰患病率呈持續(xù)上升趨勢[1]。急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)尤其是射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)失代償期伴有低心排出量或者組織器官低灌注時(shí)，可考慮靜脈應(yīng)用正性肌力藥物增加心輸出量，緩解組織低灌注，然而因正性肌力藥物可能會增加患者死亡率[2]，其應(yīng)用尚存在爭議。

左西孟旦通過結(jié)合肌鈣蛋白C使心肌細(xì)胞對鈣的敏感性增強(qiáng)而發(fā)揮正性肌力作用，同時(shí)左西孟旦具有血管舒張作用，不影響心室舒張[3]，但對左室舒張功能是否有改善作用尚不明確。超聲心動圖是評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的首選方法，改良Simpson法測量的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)可較準(zhǔn)確反映左心室收縮功能，但可能受前后負(fù)荷變化的影響。等容加速度(isovolumic acceleration,IVA)是一種用于評估心室收縮功能的新型組織多普勒成像(tissue Doppler imaging,TDI)參數(shù)[4-6]。IVA反映心肌在等容收縮期開始時(shí)的加速度，在生理情況下不受前后負(fù)荷變化的影響[4,7]，可以監(jiān)測收縮功能的微小變化。同時(shí)TDI是目前臨床上唯一可判斷舒張功能不全的成像技術(shù)，主要的心臟舒張功能異常指標(biāo)包括二尖瓣流速峰值(E)/二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度(e′)≥13、e′<9 cm/s[8]。

HFrEF患者除了LVEF下降外，可能合并舒張功能不全。本研究應(yīng)用TDI評價(jià)左西孟旦和多巴酚丁胺對射血分?jǐn)?shù)降低的AHF患者左室收縮及舒張功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)入選2018年10月至2019年3月因AHF在天津市胸科醫(yī)院住院治療的74例HFrEF患者。患者出現(xiàn)失代償和心衰惡化，均經(jīng)急診室處理，入院時(shí)為竇性心律、血流動力學(xué)穩(wěn)定、LVEF≤35%、紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級為Ⅲ或Ⅳ級、診斷標(biāo)準(zhǔn)及優(yōu)化藥物治療遵循指南[1]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲或>80歲；(2)收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、心率每分鐘超過135次，急性冠脈綜合征、重癥心肌炎、高血壓危象；(3)血肌酐水平超過221 μmol/L；(4)限制性或肥厚型心肌病、除功能性二尖瓣返流之外的嚴(yán)重瓣膜病；(5)急、慢性感染性疾病或結(jié)締組織病;(6)不能配合超聲檢查者。本研究經(jīng)天津市胸科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(KY20180327)，并獲得患者書面知情同意。

1.2 方法

按住院期間接受左西孟旦或者多巴酚丁胺治療分成兩組，其中左西孟旦組50例，多巴酚丁胺組24例。左西孟旦靜脈泵入24 h，其中30例收縮壓大于100 mm Hg的患者給予12 mg·kg-1·min-1×10 min的負(fù)荷量，所有患者均以0.1 mg·kg-1·min-1速度連續(xù)泵入50 min，若能耐受則將滴定速度提升至0.2 mg·kg-1·min-1。多巴酚丁胺初始劑量為3 mg·kg-1·min-1，持續(xù)輸注24 h，滴定劑量由臨床醫(yī)生決定。

用藥前當(dāng)天及用藥結(jié)束后1周分別評估心功能NYHA分級、B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)等臨床、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及超聲心動圖，所有患者均采用二維、M型、脈沖和彩色血流多普勒檢查，至少測量5個(gè)心動周期。所有超聲分析均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)生完成，且操作者對兩組患者保持雙盲。根據(jù)歐洲超聲心動指南[9]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行M型測量，胸骨旁長軸視圖測量左房、左室收縮末期和舒張末期內(nèi)徑，LVEF由改良Simpson法測量，并測量二尖瓣流速峰值A(chǔ)、E及E/A比值。

1.3 組織多普勒成像

組織多普勒超聲(EPIQ7C飛利浦，荷蘭)使用3.5～4.0 MHz探頭，脈沖多普勒濾波調(diào)節(jié)到15～20 cm/s及最佳的增益。記錄5個(gè)心動周期，圖像幀頻不低于150 fps。記錄心肌運(yùn)動速度、掃描速度需要為50～100 mm/s。調(diào)節(jié)多普勒取樣線，使取樣線與目標(biāo)心肌的運(yùn)動角度接近0度，于呼氣末，在心尖四腔切面記錄室間隔及左室游離壁的脈沖多普勒數(shù)據(jù)，測得e′、等容心肌加速度(IVA)等參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

對接受左西孟旦(n=50)或多巴酚丁胺(n=24)治療的患者資料進(jìn)行分析。兩組患者在基線特征和基礎(chǔ)藥物治療方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

左西孟旦組NT-proBNP水平顯著降低[7 187(2 698,13 098)pg/mLvs.3 484(2 020,5 647)pg/mL，P<0.001]，心功能NYHA分級顯著改善[(3.6±0.5)vs.(2.2±0.7)，P<0.001]；多巴酚丁胺組心功能分級也獲得改善，但NT-proBNP下降不明顯。兩組收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐及紅細(xì)胞壓積沒有顯著變化,見表2。

2.3 超聲心動圖檢查

左西孟旦組左室收縮末期內(nèi)徑、舒張末期內(nèi)徑及左房直徑明顯縮小，LVEF明顯改善[(24.8±5.4)vs.(30.2±4.5)%，P<0.001]，而多巴酚丁胺組上述指標(biāo)未見明顯變化。左西孟旦組舒張末期A升高，E、E/A比值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，見表3。組織多普勒成像顯示兩組患者基線E別為(20.6±9.3)、(20.8±7.0)cm/s，e′分別為(5.1±1.5)、(5.1±1.3)cm/s。左西孟旦組e′[(5.1±1.5)cm/svs. (6.0±1.8)cm/s]、收縮期峰值速度(Sa)[(4.0±0.9)cm/svs. (4.6±1.0)cm/s]、等容收縮心肌峰值速度(IVV)[(3.6±0.7)cm/svs. (4.2±0.8)cm/s]、等容心肌加速度(IVA)[(1.1±0.2)m/s2vs. (1.4±0.3)m/s2]均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，E/e′顯著降低[(20.6±9.3)vs. (14.9±5.2)，P<0.001]。這些參數(shù)在多巴酚丁胺組中均未見顯著變化，見表3。

表1兩組患者入院基線資料比較

表2 兩組治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后超聲心動圖參數(shù)比較

3 討 論

經(jīng)新型組織多普勒評價(jià)射血分?jǐn)?shù)降低的急性心衰患者，左西孟旦不僅能改善患者左室收縮功能，同時(shí)能改善舒張功能，且可能具有短期持續(xù)效應(yīng)。既往超聲心動圖評價(jià)左西孟旦和多巴酚丁胺的研究通常在用藥結(jié)束當(dāng)天復(fù)查超聲心動圖[10-12]。本研究在用藥前當(dāng)天及用藥后1周分別進(jìn)行超聲心動圖測量，以探討兩種藥物是否可以短期持續(xù)改善心衰患者的左心功能。

AHF占心衰患者總數(shù)的1%～10%，且隨著患者數(shù)量的增加及生存期延長，該比率呈上升趨勢[13]。慢性HFrEF患者出現(xiàn)失代償和心衰惡化，癥狀和體征急性加重，部分患者伴有低心排或外周器官低灌注，伴或不伴有低血壓，通常需立即進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)。急性心衰預(yù)后很差，住院病死率為3%，6個(gè)月再住院率約50%，5年病死率高達(dá)60%[13]。應(yīng)用正性肌力藥物可以短期改善患者的臨床癥狀，但不能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，早期研究發(fā)現(xiàn)正性肌力藥物甚至可能增加患者的短期死亡率[14]。這可能與部分正性肌力藥物容易誘發(fā)心肌缺血、低血壓及心律失常有關(guān)。指南[1]推薦正性肌力藥物適用于伴低血壓(收縮壓小于90 mm Hg)和(或)組織器官低灌注的患者，本研究排除了低血壓的患者，病程早期應(yīng)用左西孟旦也獲得了良好的臨床效果。有學(xué)者建議應(yīng)用正性肌力藥物需選擇合適的藥物、適當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間、選擇合適的患者人群[15]。

左西孟旦在不影響左室舒張功能的前提下發(fā)揮正性肌力作用，通過結(jié)合肌鈣蛋白C使心肌細(xì)胞對鈣的敏感性增強(qiáng)，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，避免心肌細(xì)胞的氧供需失衡。同時(shí)激活血管平滑肌細(xì)胞ATP敏感K+通道發(fā)揮血管舒張作用，高水平時(shí)具有類似磷酸二酯酶抑制劑的作用。另外，左西孟旦具有多效性，可降低缺血再灌注損傷，對心肌細(xì)胞、肝、腎及神經(jīng)細(xì)胞均有保護(hù)作用，甚至發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗氧化作用[15]。另外，相較于其他正性肌力藥物，左西孟旦的另一特性是臨床效應(yīng)的持久性，其活性代謝產(chǎn)物OR-1896半衰期達(dá)80 h。一項(xiàng)Meta分析表明左西孟旦可降低心衰患者短期死亡率[16]。而多巴酚丁胺通過刺激腎上腺素受體來增加心肌環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平。cAMP水平升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，從而可能引起心肌細(xì)胞損傷及心室舒張功能障礙[17]。本研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦甚至可以短期改善心衰患者的舒張功能。

TEMIZTURK 等[18]研究顯示左西孟旦改善了左室舒張功能異常患者的超聲心動圖參數(shù)，本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左西孟旦使A值顯著增加，E/e′比值顯著降低，而多巴酚丁胺對舒張功能參數(shù)無明顯影響。一項(xiàng)比較左西孟旦和多巴酚丁胺對左房功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可改善舒張功能，降低E、E/A比值，顯著提高了A值，但未行TDI檢測[19]。DUMAN等[20]研究也發(fā)現(xiàn)左西孟旦可改善舒張功能，顯著降低E/A和E/e′比值，增加A值、減速時(shí)間和等容松弛時(shí)間，未發(fā)現(xiàn)多巴酚丁胺可引起上述變化，但未能說明左西孟旦的短期持續(xù)效應(yīng)。KALTSI 等[10]研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦提升e′值，顯著降低E/ e′比值，改善呼吸機(jī)依賴的心衰患者左室收縮及舒張功能，從而提高成功脫機(jī)比例。

本研究顯示，左西孟旦組LVEF獲得改善，多巴酚丁胺組未見LVEF提升，分析原因如下：(1)本研究中，多巴酚丁胺組部分患者接受β受體阻滯劑治療，這可能會減弱多巴酚丁胺的作用；(2)本研究在用藥結(jié)束后1周評估超聲心動圖，左西孟旦的作用達(dá)到頂峰，而多巴酚丁胺可能無持續(xù)作用。

LVEF是反映左室收縮功能的指標(biāo)，但可能受容量狀態(tài)的影響，AHF患者通常需接受利尿劑治療，因而容量狀態(tài)不穩(wěn)定。IVA在生理范圍內(nèi)不受前后負(fù)荷變化的影響，在本研究中，左西孟旦組IVA改善顯著，而多巴酚丁胺組IVA未見改善。另外，多巴酚丁胺也能改善心功能NYHA分級，但左西孟旦對心功能分級的改善更顯著或許與其活性代謝產(chǎn)物的持續(xù)作用相關(guān)。

本研究樣本量偏小、未隨機(jī)化及均衡分組、評價(jià)時(shí)間點(diǎn)單一、納入特定的慢性HFrEF出現(xiàn)失代償和心衰惡化患者，未將心衰病程、急診室治療措施納入考量，未分析心衰的基礎(chǔ)病因，且沒有采用有創(chuàng)血流動力學(xué)參數(shù)監(jiān)測及心臟核磁等新方法來評估左室收縮及舒張功能，且沒有進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪及統(tǒng)計(jì)患者的住院死亡率等。關(guān)于左西孟旦對射血分?jǐn)?shù)降低的急性心衰患者左室收縮及舒張功能的持續(xù)作用及機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。