應激和抑郁的關系

馮曉麗 任曉峰

1.昆明醫科大學 云南 昆明 650500 2.中國科學院動物模型與人類疾病機理重點實驗室&中國科學院昆明動物研究所 云南 昆明 650223 3.中國科學院大學昆明生命科學學院 云南 昆明 650204

導言

“應激”一詞源于英文“stress”，原意為“緊張、壓力、應力”，美國生理學家Cannon首先對應激進行研究，認為機體應激時會進入“戰斗或逃跑”的狀態，即機體在遇到挑戰或危險的情況下，常產生腎上腺髓質分泌增加和交感神經興奮現象，表現為心率和呼吸加快，心搏增加，脾臟縮小，肝糖原釋放，瞳孔擴大，皮膚和內臟的血管收縮，血液由這些部位向肌肉和腦部轉移，使機體處于戰斗或逃跑狀態。加拿大病理專家Selye提出了應激學說，并將其定義為機體對外界或內部的各種異常刺激所產生的非特異性應答反應的總和，后為中國生理學家蔡翹翻譯為“應激”。

抑郁癥是一種以心境低落為主要特征的綜合癥，這種情緒障礙可能從輕度的情緒不佳發展到嚴重的抑郁，它有別于正常的情緒低落。任何人都可能在某些因素的影響下偶爾表現出短暫的情緒壓抑、悲傷、憂傷、易發脾氣等抑郁癥狀，但這并不等于患有抑郁癥，只有在上述癥狀持續時間超過兩周且影響社會功能時才能診斷為抑郁癥。典型的抑郁狀態表現為“三低”，即情緒低落、興趣和活動性減低、自我評價降低。

抑郁癥被證明與多種潛在因素有關，除遺傳、社會心理和其他未知的因素外，主要包括應激的因素，Charles Nemeroff等人提出情緒障礙的“素質-應激假說”，即HPA軸由遺傳和環境共同作用，并且是導致情緒障礙的關鍵部位，所以研究二者的因果關系可以給抑郁癥的研究提供一個平臺：如果應激確實能夠引起抑郁，那么對抑郁癥的研究就可以看作對應激神經生物后遺癥的研究；同時，抑郁癥的根本治療就涉及到應激癥狀的治療。

下文從3個角度具體闡述了應激和抑郁的關系：緊張性生活事件和抑郁，應激反應系統的HPA軸和抑郁，應激相關彌散系統神經遞質(如5-羥色胺、去甲腎上腺素)和抑郁。

1 緊張性生活事件和抑郁

近年來，作為一種最常見的應激源，緊張性生活事件和抑郁的關系研究成績斐然。對緊張性生活事件及其嚴重程度的量化，從簡單的列舉法發展為情景式測量，制定應激事件相關量表，而后者是通過采訪的方式來實現的。這種方法要求大量的訪談、詳細的調查，包括對生活事件的內容、發生時間、特點等都作很仔細的調查記錄[2]。研究者將緊張性生活事件定義為有始有終，且有消極或不利影響的具體事件。研究表明，緊張性生活事件和抑郁之間存在因果關系：與控制組相比，抑郁患者在發病前經歷緊張性生活事件水平更高；緊張性生活事件在抑郁病人當中是正常人的2.5倍；80%的抑郁患者發病前經歷過緊張性生活事件[2]。而且緊張性生活事件的嚴重程度和數量和抑郁呈線性相關，即緊張性生活事件越多，越嚴重，抑郁的發病率就越高。

以上證明了緊張性生活事件的量和嚴重程度對抑郁發病的影響，那么生活事件的短期及長期影響又是怎樣的呢？已有研究證明緊張性生活事件發生后的3周-1個月之內即可引發抑郁[2]。關于緊張性生活事件對抑郁發病的長期影響的研究并不多，而且大多集中于早年創傷性生活事件與成年后抑郁癥發病率的關系，其中Kessle的研究表明創傷性體驗只對早期的抑郁發作起作用[3]。

緊張性生活事件本身可以看作是一種急性應激，而有研究者證明，相對于急性應激而言，慢性應激能更加準確地預測抑郁癥狀[4]。慢性應激是指持續時間超過12個月的應激，它往往是緊張性生活事件的結果，所以有研究開始把慢性緊張作為生活事件和抑郁癥之間的一個中介因素，這些研究表明，緊張性生活事件所造成的結局(慢性緊張)可以解釋生活事件對抑郁癥的絕大多數效果。例如：失業對抑郁癥的影響很大程度上受到失業所帶來的財政緊張的調節，而喪偶對抑郁癥的產生是否起作用在相當程度上受到喪偶后孤獨感的影響[6]。但是慢性緊張與抑郁癥研究中有時很難區分應激源和抑郁情緒誰先出現，這造成研究結果的可解釋性差，所以控制組的設置對此類研究很關鍵。

而且，應激的種類也很重要，并不是所有的應激源都有同樣的可能導致抑郁反應，那么哪些種類的應激源更容易誘發抑郁反應呢？研究者將目光集中于一種叫做“失去”的應激源上，包括親人喪亡、與親人的分離、失去自尊、或者某種角色或獨特的想法等。這種應激源比其他種類的應激源更普遍更頻繁地出現在抑郁發作之前[7]。

以上內容還不能明確回答應激是否能引發抑郁的問題，因為上述研究數據只是提示性的。以下部分搜集了神經生化及內分泌的實驗證據來證明這個問題。

2 應激系統中的HPA軸和抑郁

從Sachar的研究發現抑郁癥患者的血漿皮質醇濃度和其分泌節律的病理變化時起，抑郁癥的機制研究就由單胺系統轉變為HPA軸[13]。HPA軸是下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的簡稱，在平靜狀態下，下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素(ACTH)受生物節律的調節，白天釋放水平較高，清晨之前分泌達到最高峰，夜晚逐漸下降。促腎上腺皮質激素(CRH)和皮質醇的分泌節律與此同步。

而在應激狀態下，下丘腦室旁核相關神經元分泌ACTH和血管升壓素增多，這兩種激素可與垂體前葉細胞表面的特異性受體結合并激活這些受體，使垂體細胞分泌CRH。CRH通過血液循環被運送到腎上腺皮質，結合并激活相應受體，促使糖皮質激素(GC，主要是皮質醇)的分泌。GC對于機體物質代謝的調節有重要作用，可以提高神經系統的興奮性，在應激過程中參與提高機體耐受性。在正常機體中，下丘腦和垂體神經元及其他腦區廣泛存在GC受體，GC大量分泌后，可通過血液的運輸與這些受體結合，啟動HPA軸本身的負反饋抑制，從而減少ACTH的分泌；同時，CRH的受體也存在于ACTH神經元上，起負反饋的作用，抑制ACTH的過量分泌，最終使的濃度維持在一穩定水平。

在長期慢性應激的情況下，下丘腦持續處于激活狀態，使得ACTH過量分泌，導致GC水平異常增高，地塞米松抑制不能。(地塞米松抑制試驗：地塞米松是一種人工合成的腎上腺皮質激素，給正常個體注射地塞米松，會引發負反饋抑制作用，從而抑制HPA軸的分泌，但在抑郁患者當中這種負反饋機制受損)。

對于抑郁患者，不論在安靜狀態還是在應激狀態下，都表現出皮質醇水平過高的癥狀，地塞米松抑制不能_要達到正常程度的抑制，必須給他們注射更高劑量的地塞米松。那么應激激素系統紊亂是病原性(作為抑郁癥的病理生理成分)的還是繼發性(抑郁發病前或伴隨抑郁的焦慮和緊張的結果)的呢？Wong推斷前者成立，因為抑郁病人HPA軸的過量活動一直持續，他認為這種狀態是獨立于病人所能意識到的應激之外的，所以不可能是焦慮和緊張導致的[14]。但是，這并不能夠令人信服，其他研究者從抗抑郁藥的角度出發，給出了比較理性的證據。

抗抑郁藥治療能使HPA軸活動正常化。各種不同的抗抑郁藥，包括5-羥色胺氧化/重吸收抑制劑、去甲腎上腺素重吸收抑制劑等都可以增加GC受體基因的表達及GC在腦內與受體的結合量，從而增強HPA軸的負反饋活動，降低其過量的活動，而且抗抑郁藥見效時間與GC含量改變的時程一致[15]。但也有研究者證明，5-羥色胺氧化/重吸收抑制劑并不能增加GC受體的表達量，而是通過增加活化受體向細胞核內的轉移量，增強HPA軸的負反饋活動，達到抗抑郁的效果[16]。

所以，大多數抗抑郁藥對糖皮質激素受體基因表達或受體向核內轉移的顯著增強作用說明HPA軸的過度活動很可能是抑郁的病原性機制之一。不過，值得注意的是，抗抑郁藥能使糖皮質激素受體含量升高的效應主要從動物實驗得到證明，在人類身上尚無相關證據[17]。

3 應激相關彌散系統神經遞質和抑郁

應激系統除了包括外周的HPA軸之外，其中樞部位涉及到腦干的中縫核和藍斑核。這兩種系統在應激及抑郁中的作用將在下文中分別介紹。

(1)5-羥色胺能系統在應激和抑郁中的作用。對貓的中縫核神經元的電生理研究表明，背側中縫核的活動可受許多種應激源的影響，應激可以增加中縫核5-羥色胺的合成。實際上，在20世紀60年代，應激相關的研究就集中于應激源對腦中5-羥色胺水平和合成的影響。到了70年代，研究者將目光聚焦于抗抑郁藥治療之后，5-羥色胺水平隨時間和不同腦區的變化。隨著80年代5-羥色胺受體第一種亞型的確認，許多研究者把工作轉向了各種急慢性應激源和應激激素對受體合成的影響[1]，至此，5-羥色胺系統研究與應激激素系統研究結下了不解之緣。

在20世紀60年代，研究者發現一種控制高血壓的藥物利血平可以使約20%的服用者產生抑郁。這種藥物是通過干擾兒茶酚胺和5-羥色胺攝入突觸囊泡從而耗竭中樞神經系統的兒茶酚胺和5-羥色胺[11]。同時發現，在一些抑郁病人患者的腦脊液中5-羥色胺酸(可反映5-羥色胺代謝功能水平)濃度顯著降低，因此5-羥色胺系統代謝與抑郁的關系就被提到日程上來。

現在比較公認的抑郁癥神經生化機制之一是5-羥色胺假說——抑郁癥是由于腦內5-羥色胺功能下降所致[8]，用能選擇性影響5-羥色胺傳遞的色胺酸耗竭劑可使血液中色胺酸含量大大下降，并且誘發出抑郁癥狀，而這種功能不足可以被抗抑郁藥所逆轉。目前市場上兩大類抗抑郁藥——單胺(主要是5-羥色胺)氧化抑制劑和單胺重吸收抑制劑都是通過提高5-羥色胺能遞質傳遞的效率起到抗抑郁的作用。 “色胺酸耗竭”策略可證明5-羥色胺系統變化能夠導致抑郁。由于某些氨基酸會與色胺酸(5-羥色胺合成的重要前體物)競爭由血液流向中央神經系統的通路，從而導致中央神經系統色胺酸的缺乏，進而使腦內5-羥色胺水平降低。對于正常人來說，這一策略會導致情緒低落；對于癥狀已經得到緩解的抑郁癥患者，同樣可以誘發出情緒低落，而且在之后一年的時間里復發率顯著增高[9]。

在一些抑郁病人中發現5-羥色胺受體功能紊亂的現象，把研究者的目光吸引到5-羥色胺受體功能變化對抑郁的影響。有人提出抑郁癥的5-羥色胺受體假說——抑郁癥患者某種關鍵的單胺受體出現了異常，而受體的異常是由于單胺遞質的減少引起的，遞質減少代償性引起受體上調。選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑能導致5-羥色胺自身受體功能下降，增加突觸間隙5-羥色胺濃度，消除抑郁癥狀[10]。

人類抑郁癥患者的臨床證據表明患者腦內中縫核的受體與5-羥色胺結合普遍減少，不論是突觸前還是突觸后。不過由于在人類當中高度選擇性的5-羥色胺1A型受體激動劑還未被發現，所以5-羥色胺受體功能的病理變化是抑郁癥的病理生理組成成分之一的證據多來自動物實驗。給強迫游泳和習得性無助的模型動物5-羥色胺1A受體高度選擇性激動劑之后，觀察到抗抑郁的效果[9]。但是，考慮到突觸前也存在5-羥色胺1A受體，如何證明這種效果是通過5-羥色胺與突觸后受體結合而產生的？ Gross等人通過敲除小鼠海馬和皮層的5-羥色胺1A受體基因，使5-羥色胺1A受體在上述腦區中特異表達，發現小鼠海馬和皮層非5-羥色胺神經元的突觸后5-羥色胺1A受體耗竭即可引發焦慮樣行為，而不需要對中縫核內的突觸前5-羥色胺1A自身受體進行操作[12]。

(2)去甲腎上腺素在應激和抑郁中的作用。下丘腦內含ACTH的神經元對藍斑去甲腎上腺素能神經核團有下行興奮性投射，腦脊液皮質醇增多時，通過激活下丘腦ACTH神經元，最終使腦干的藍斑核釋放去甲腎上腺素增多。藍斑系統的激活同樣可以增強HPA軸的活動，使皮質激素分泌增多。

在20世紀60年代，研究者就提出抑郁癥的兒茶酚胺假說——抑郁癥是由于腦內兒茶酚胺，尤其是去甲腎上腺素的缺乏引起的。例如，Wong的研究發現抑郁患者的腦脊液中去甲腎上腺素水平一直高于正常人。患者在睡眠過程中仍表現出這種去甲腎上腺素能系統的紊亂與應激無關，故這種紊亂是抑郁依賴而非應激依賴性的[14]。而且幾乎所有在臨床上有效的抗抑郁藥都能夠增加細胞突觸間隙的去甲腎上腺素含量，產生抗抑郁的效應[10]。所以，去甲腎上腺素能系統功能的紊亂亦被認為是抑郁癥的病原性成分之一。

4 小結

應激是否能引發抑郁，換個說法，就是應激是否能引起腦功能紊亂，而這種腦功能的變化被認為是抑郁癥的機制。首先，應激能引起促腎上腺皮質激素和糖皮質激素的過度分泌；其次，在應激狀態下，最初5-羥色胺代謝增強和去甲腎上腺素含量升高，但持續的應激能引起5-羥色胺和去甲腎上腺素的耗竭。這些發現證明持續存在的應激能夠引起5-羥色胺能和應激激素系統的變化，而這些變化與抑郁癥患者腦內發生的變化類似[9]。

應激誘發的抑郁有其復雜的起始及中間過程，最終導致相關的基因表達異常，而特定蛋白質的表達異常反過來又會使抑郁的起始及中間過程加重，所以通過應激入手，研究抑郁的發病機制及有效的早期診斷手段意義重大。在嚙齒類身上所建的抑郁動物模型已發揮了不可替代的作用，但是其中存在的諸多問題仍然考驗著抑郁癥的研究者們。