霍夫曼重排反應過程的研究進展

黃晉培，黃丹，王法軍，徐建鴻

（1 清華大學化學工程系，化學工程聯合國家重點實驗室，北京100084； 2 中化環境控股有限公司，北京100071）

引 言

霍夫曼重排反應1881 年由Hofmann[1]提出，是制備伯胺及其衍生物的一種重要手段。經典反應條件以一級酰胺為起始物，在溴和堿的作用下，經異氰酸酯中間體得到比起始物少一個碳原子的伯胺（圖1），所以又稱霍夫曼降解反應。霍夫曼重排反應除了可以制備難以直接合成的芳香或脂肪伯胺，當酰胺羰基的β 或γ 位具有羥基或氨基時，可以得到環狀的氨基甲酸酯或脲[2-4]。通過與其他化學反應耦合還可以進一步拓寬霍夫曼重排反應的應用范圍，例如與鈀催化的烯丙基烷基化結合可以制備具有對映選擇性的高烯丙基胺衍生物[5]；與鉑催化的環化反應結合可以制備吲哚或異喹啉[6]。由于氨基作為有機化學中最重要和最豐富的官能團之一，具有優異的生物和化學活性，因此霍夫曼重排反應常出現在藥物分子的合成路線中[7-18]，例如抗艾滋藥物奈韋拉平、抗癲癇藥物加巴噴丁以及保健藥物生物素等。另外，霍夫曼重排反應還可以用來制備各種氨基功能化材料[19-26]，這些材料在吸附、藥物控緩釋、催化等方面有很好的應用。

圖1 霍夫曼重排反應過程Fig.1 Hofmann rearrangement reaction process

當前，霍夫曼重排反應設備以間歇反應釜為主。經典鹵素和堿的反應條件中，考慮到鹵素反應試劑的高活性、腐蝕性以及反應的強放熱，出于安全以及產品質量的考慮，霍夫曼重排反應通常分成兩階段進行，先通過低溫反應，將酰胺轉化為N-鹵代酰胺、異氰酸酯等中間產物，再通過高溫反應得到最終產物。該種工藝雖然能獲得不錯的反應收率，但是在大規模生產中由于間歇反應器傳熱傳質慢的缺點，該反應過程仍存在較多問題，包括反應周期長造成生產效率低，工藝廢水多造成后處理成本高；長時間低溫操作造成能耗較高；過程可控性差造成產品穩定性低和存在安全風險等。在當前國家全面構建綠色制造體系、實現行業可持續發展的大背景下，以上問題顯得尤為嚴峻。因此，開發綠色高效安全的霍夫曼重排反應新工藝和新技術具有重要的意義。

在霍夫曼重排反應發現至今100 多年的歷史里，有機化學研究者們不斷對反應條件進行改進和優化，在此基礎上發展了許多溫和、高選擇性的反應工藝條件用于解決反應活性高、可控性差等問題，主要包括鹵代試劑與堿的反應條件和高價碘試劑的反應條件兩大類[27]，為新酰胺底物的反應方案設計提供了更多選擇。另一方面，微波輔助、電化學以及微化工技術等反應過程強化技術的不斷發展，有效提高了化工過程的生產效率和可控性，為霍夫曼重排反應過程強化提供了有利的條件。為進一步推動工業過程中霍夫曼重排反應的高效、綠色和安全，本文將重點介紹有關霍夫曼重排反應在反應條件優化和過程強化方面的最新研究進展。

1 霍夫曼重排反應機理

霍夫曼重排反應過程經歷異氰酸酯中間體，反應機理與柯提斯（Curtius）重排和洛森（Lossen）重排非常類似[28-33]。使用不同反應試劑的霍夫曼重排反應過程略有不同，主要可以由圖2 所示兩種反應路徑概述。對于鹵代試劑（G-X）和堿的反應條件，首先，酰胺在鹵代試劑的作用下形成氮-鹵取代酰胺；然后氮-鹵取代酰胺在堿的作用下脫去質子，生成N-鹵酰胺鹽。該活性中間體由于氮原子處于嚴重的缺電子不穩定狀態，易發生分子內重排從鄰近碳原子獲得電子，從而得到中間產物異氰酸酯，該步反應通常被認為是霍夫曼重排反應的決速步。最后異氰酸酯會與水或醇反應生成相應的霍夫曼重排產物。而對于高價碘試劑的反應條件，以PhIX2為例[34]，由于第一步反應生成的氮取代酰胺中IPhX基團有很強的離去傾向，無須堿的參與重排也能順利發生。因此在高價碘試劑的反應條件下，堿的使用不是必須的，反應甚至可以在酸性條件下進行。另外，由于在霍夫曼重排反應機理中鄰近基團的遷移過程既不是離子型歷程也不是自由基歷程，而是類似于周環反應的協同歷程，從而保證了重排反應完成后遷移基團本身的構型保持不變，因此具有光學活性的基團在霍夫曼重排后構型不變。這一反應特點被廣泛用于具有光學活性產品的合成中[35-36]。

圖2 霍夫曼重排反應機理Fig.2 General mechanistic aspect of Hofmann rearrangement

霍夫曼重排反應過程中主要存在以下幾種副反應：原料酰胺的水解，產物的過度鹵化，脲及酰基脲的生成等，這些副反應對工藝參數的選擇以及產品收率都產生了重要的影響。雖然酰胺的活性比羧酸差，但是在強堿作用下，酰胺會發生堿性水解[37]。而過量的氧化劑（如次氯酸鈉）會造成產物胺進一步鹵化生成N-鹵胺[38]，這些N-鹵胺隨后容易發生降解得到腈等雜質。反應中間產物異氰酸酯除了水解或醇解生成正常的反應產物外，還會分別與產物胺和原料酰胺或氮-鹵取代酰胺發生作用生成脲和酰基脲，這些副產物通常在反應溶劑中只有較低的溶解度，容易造成工藝管線或閥門的堵塞，對反應裝置的安全穩定運行帶來巨大挑戰。

2 重排反應條件的優化

2.1 反應試劑的優化

在霍夫曼重排反應中，通過反應試劑（氧化劑、堿等）的優化來實現反應選擇性的提高、反應廢液的減少以及反應效率的提高。

鹵素試劑（溴單質、次氯酸鈉等）作為一種較強的氧化劑，在反應過程中常存在反應劇烈不可控，氧化副反應多等問題，特別是對于以芳香酰胺為原料的霍夫曼重排反應過程，容易出現芳香環鹵化或取代基氧化的情況。為提高反應選擇性，簡單有效的方式是引入反應活性更低的鹵代試劑來替代高活性的鹵素試劑。目前文獻報道最多的應用于霍夫曼重排反應的鹵代試劑是一種溫和的溴代試劑，N-溴代丁二酰亞胺（NBS），它可以在反應中連續穩定地提供低濃度分子溴。NBS通常與有機堿1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯（DBU）或甲醇鈉搭配用于非水溶劑中的霍夫曼重排反應，對大部分脂肪和芳香酰胺底物都表現出了非常好的反應效果[39-40]。盡管如此，NBS 仍存在很多局限性，例如自身穩定性較差，吸電子基團取代芳香酰胺的反應效果不佳等。Senanayake 等[41]的研究中指出，在使用NBS 作為霍夫曼重排反應中的氧化劑時，反應過程中實際起作用的活性物質是N-溴代琥珀酸二甲鹽，低溫條件下重排反應可以順利進行得到高產率產品。但是當反應溫度超過20℃時，活性物質的大量分解將會造成反應的不完全。為保證反應質量，NBS 參與的霍夫曼重排反應通常要求低溫反應，反應時間較長。因此為滿足反應需要，更多可用于霍夫曼重排反應的氧化劑被不斷研究出來，例如N,N-二溴對甲苯磺酰 胺（TsNBr2）、PhI(OCOCF3)2、PhIO 和Pb(OAc)2等[42-45]。Katuri 等[46]使用穩定性更高的二氯二甲基海因（DCDMH）作為氧化劑，可以將反應溫度提高到60℃，發現在DBU 或MeO-堿存在下，僅需1.1 當量DCDMH 就可以獲得較高收率的各種氨基甲酸酯產品，反應時間從室溫下的數小時縮短到20 min，有效提高了反應效率。Crane 等[47]采用三氯異氰脲酸（TCCA）作為氧化劑，在乙烯基、環丙基等官能團存在情況下，實現了高選擇性的霍夫曼重排。有機高價碘試劑通常擁有更高的氧化性，有望改善吸電子基團取代芳香酰胺的霍夫曼重排反應效果，但采用此類試劑需考慮底物酰胺結構中其他基團與高價碘試劑的反應性問題。為提高高價碘試劑與取代苯環（如酚醚）的兼容性，Zhdankin 等[48]開發了一種相對溫和的有機三價碘試劑（PhINTs），可以有效降低碘試劑與芳香底物多種氧化副產物的生成，特別適用于取代苯甲酰胺包括p-NO2在內的霍夫曼重排反應。相關工藝條件如圖3所示。

除了氧化劑的選擇對霍夫曼重排反應有顯著的影響外，堿性試劑的選擇也至關重要。在霍夫曼重排反應過程中，堿的主要作用是奪去鹵取代氮原子上僅存的氫，促使分子內重排的發生。然而強堿的反應條件更容易導致酰胺水解等副反應的發生。Gogoi 等[49]選用KF/Al2O3固體堿作為霍夫曼重排反應試劑，取得了令人滿意的反應結果。相比常規堿試劑，采用固體載體試劑可以提供溫和反應環境，增強反應選擇性，并且減少溶劑的浪費。而在利用霍夫曼重排反應制備具有空間特異性五元環脲的研究中，Jevti? 等[50]發現相比其他常用的可溶性堿（DBU、KOH 等），采用LiOH 這種低溶解度的堿可以將芳基或芐基溴化的副產物最小化，從而有效提高霍夫曼重排反應的選擇性，實現產品收率的提高。相關研究結果如圖4所示。

圖3 不同氧化劑下的霍夫曼重排反應Fig.3 Hofmann rearrangement with different oxidants

2.2 反應模式的改變

圖4 不同堿下的霍夫曼重排反應Fig.4 Hofmann rearrangement with different bases

催化霍夫曼重排被認為是一種極具吸引力的反應模式，可以有效降低昂貴氧化劑的使用[51]。Moriyama 等[52]將催化劑的KBr 原位氧化成活性溴化劑用于環酰亞胺的霍夫曼重排反應，在這種新的反應模式中，KBr 扮演著高效催化劑的作用。在篩選后的反應條件下（KBr，t-BuOCl，t-BuOK，MeOH，60℃），以各種酰亞胺為反應原料均能獲得理想的反應收率。和傳統反應條件相比，該方案避免了大量溴試劑的使用，仍獲得了相近的反應收率和選擇性。Yoshimura 等[53]也開發了一種類似的催化反應體系：以碘苯為催化劑，單過硫酸氫鉀（oxone，2KHSO5·KHSO4·K2SO4）作為廉價和環境安全的終端氧化劑，1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇（HFIP）、甲醇和水為反應溶劑。通過原位生成三價碘活性氧化劑的方式，在溫和的條件下高收率地制備了各種氨基甲酸酯。特別地，雙環甲酰胺空間構型保留的反應結果進一步驗證了催化重排的機理與傳統高價碘試劑誘導的霍夫曼重排相似。研究結果如圖5所示。

離子液體具有不易揮發、環境友好、易分離、可循環使用的優點，因而使用離子液體進行綠色催化與清潔合成技術符合化工可持續發展的思想[54-56]。通過新型離子液體氧化劑的開發可以實現霍夫曼重排反應過程中氧化劑的回收再利用。Iinuma 等[57]制備了負載有三價碘試劑PhI(OAc)2的四烷基銨離子液體，用于包括霍夫曼重排反應在內的氧化反應。研究中通過對離子液體的回收和再生，成功實現了三價碘試劑的循環使用，并且反應結果表明循環后離子液體氧化劑仍具有出色的反應性能（圖6）。

圖5 催化霍夫曼重排反應Fig.5 Catalytic version of Hofmann rearrangement

3 重排反應過程的強化

3.1 微波輔助

圖6 離子液體作為霍夫曼重排反應氧化劑Fig.6 Hofmann rearrangement with ionic liquid

隨著商用微波反應器的成熟，近年來微波輔助有機合成技術在有機合成、新藥開發等領域得到了廣泛的應用[58-60]。與傳統有機反應加熱手段中熱量由表面傳到內部的方式不同，微波加熱手段可以實現反應體系的快速“整體”加熱，從而達到有效縮短反應時間、提高反應選擇性和簡化反應操作流程的目的。三溴異氰尿酸（TBCA）作為一種可回收再生、高原子利用率的鹵化劑在實現反應綠色化的過程中有廣闊的應用前景，然而由于反應活性的問題并不是霍夫曼重排反應氧化劑的優選。Miranda 等[61]借助商用微波反應器（Anton-Paar Monowave 300）有效解決了以上問題。在TBCA/ KOH/MeOH 反應條件中，反應溫度60℃條件下，通過微波加熱可以將反應時間從原先的90 min以上縮短到5 min，并且反應選擇性和產品收率也有明顯提高，沒有溴化副產物的生成（圖7），為通過綠色反應試劑實現高效霍夫曼重排反應提供了范例。

3.2 電化學合成

圖7 微波輔助下的霍夫曼重排反應Fig.7 Hofmann rearrangement with microwave assistance

由于可以有效避免危險有毒氧化還原試劑的使用，電化學合成被公認為是一種安全有效、環境友好的有機物氧化還原方法[62-64]。和經典的霍夫曼重排反應相比，電化學條件下的霍夫曼重排反應理論上只需要催化劑量的溴化物.在電解條件下陽極產生的溴和陰極產生的堿會迅速參與到霍夫曼重排反應中[65]，從而確保整個體系基本保持中性，該種方法特別適用于對酸和堿都敏感的酰胺底物，例如含有環氧結構的酰胺分子[66]。Li等[67]在NaBr的介導下成功實現了電化學條件下的霍夫曼重排反應。該方法綠色、高效，在無外加氧化劑的情況下具備高原子經濟性、良好的官能團耐受性以及操作簡單性等優點。研究中還通過對萘普生（naproxen）、脫氫膽酸（dehydrocholic acid）和金剛胺（amantadine）等藥物中間體的克級合成證明了該方法的實用性（圖8）。

圖8 電化學霍夫曼重排Fig.8 Electrochemical Hofmann rearrangement

3.3 微化工技術

微化工技術具有傳熱傳質快、過程可控、連續化反應、本質安全和易于放大等特點，已廣泛應用于化學、化工、生物等眾多領域，特別是精細、醫藥等高端化學品制造[68-74]。《全球工程前沿2019》中提到，通過該項技術“可實現化工過程強化、過程安全和節能減排，對我國傳統化工產業升級、改善化工過程安全和環境保護有重要意義”。對于目前工業生產過程中霍夫曼重排反應所面臨生產效率、安全和環保等問題，微化工技術提供了有效的解決手段。Ley 等[75]在商用微化工平臺（Advion NanoTek LFTM）上以NBS/DBU/MeOH 為反應條件，憑借微化工系統安全可控的特性，實現了苯甲酰胺及其衍生物高溫（120℃）、快速（1 min）、連續的霍夫曼重排反應。盡管最終反應產率（79%）離實際應用還有一定差距（圖9），但是對后續借助微化工系統實現霍夫曼重排反應強化有積極的借鑒意義。

對于年產量達到4000 t以上的醫藥產品加巴噴丁而言，水介質中的NaClO/NaOH 作為反應試劑進行霍夫曼重排反應一方面更符合環保和經濟的原則，另一方面，對于最終產品為胺的反應，通過醇類反應介質得到的酰胺酯再通過水解得到胺的反應過程中存在不小的產品損失[46]。因此在實際加巴噴丁生產過程中，制藥企業更傾向于使用水介質中的NaClO/NaOH 作為反應試劑進行霍夫曼重排反應。然而高活性的反應試劑為工業生產帶來了巨大的考驗，反應液混合不均與受熱不均都將會造成副反應的加劇，例如產物胺的過度氧化與脲類副產物的生成。Huang 等[76]借助微篩孔反應器與反應盤管的組合，在高溫下實現兩股反應液的快速高效混合，并通過對反應時間和溫度的精確控制，將原本需要低溫、高溫兩階段進行的經典霍夫曼重排反應簡化為一步高溫連續進行，同時實現了反應的高選擇性和高收率，反應時間5～7 min，產物收率達到99%。與釜式間歇工藝相比，在保證產率提升（～3%）的前提下，試劑用量降低約30%，生產周期縮短95%左右（圖10）。因此，連續反應新工藝大大提高了反應試劑的利用率，減少原料成本；大幅縮短周期，減少反應流程，提高生產效率；可實現自動化生產，節約人力成本，保證過程穩定性。類似的微化工系統也成功應用到環丙胺的高效連續合成中，反應時間可以縮短到4 min，環丙胺收率達到95%～96%[77]。

圖9 微反應平臺進行霍夫曼重排反應Fig.9 Hofmann rearrangement using microreactor platform

圖10 微反應技術連續合成加巴噴丁Fig.10 Continuous synthesis of Gabapentin with a microreaction system

4 結論與展望

從以上最新研究進展可以看到，為滿足化工過程綠色安全的重大需求，霍夫曼重排反應試劑和工藝正不斷推陳出新，向著高效和可持續化方向發展。而新型反應過程強化技術的開發與應用，則為提高霍夫曼重排反應過程效率、解決生產過程中的瓶頸問題創造了有利條件。對于未來關于霍夫曼重排反應過程的發展，應該在以下幾個方面加強研究。

（1）反應動力學的研究。現有研究主要集中在反應機理層面的討論，缺乏對于主副反應動力學的研究。通過對反應動力學的深入研究，可以揭示反應選擇性的影響規律以及反應過程強化的方向。

（2）過程在線分析技術的應用。通過過程在線分析技術（如在線紅外光譜、在線紫外光譜、在線拉曼光譜等）可以更及時地準確獲取反應信息，不僅可以顯著提高工藝開發的整體效率，還能監控工業生產中的反應進程，實現過程實時監控。

（3）新工藝技術的實際應用。目前大多數新工藝的研究還只是停留在低反應濃度水平，實際濃度的反應性能還有待研究，其進一步的放大規律也有待考察；同時，有待于加強微化工技術等反應過程強化技術在霍夫曼重排反應過程實際應用的探索。