聚合物輔料對阿司匹林結晶動力學影響機制的非平衡熱力學建模及預測

吉遠輝，陳俏，翁靖云

（東南大學化學化工學院，江蘇省生物藥物高技術研究重點實驗室，江蘇南京211100）

引 言

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展極大地影響著人類的生活品質(zhì)、社會及經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展。近些年，全球的新藥研發(fā)趨勢日益嚴峻，新藥的篩選難度持續(xù)增大，極大地增加了研發(fā)成本。根據(jù)BCS 生物醫(yī)藥分類系統(tǒng)可知，已上市的藥物中約40%為難溶性藥物，而研發(fā)階段的新藥中，80%為難溶性藥物[1-3]。難溶性藥物在水溶液中的低溶解度、低溶解速率以及增加給藥量和毒副作用之間的矛盾，極大地阻礙了許多潛在藥物的進一步發(fā)展[4-5]。因此，如何提高難溶性藥物在水溶液中的溶解度和溶解速率，從而提高其生物利用度是目前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)亟待解決的關鍵科學問題[6-7]。

目前，應用制劑增溶技術提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率，從而提高其生物利用度已成為藥物研制的熱點和難點。固體分散體制劑技術為其中的典型代表，通過將無定形或微晶態(tài)藥物高度分散在載體材料中(如聚合物)以維持粒徑小、粒徑均一和高分散度，該方法能顯著改善難溶性藥物的溶解度，已成為制藥行業(yè)最常見、最具應用前景的技術之一[8-10]。結晶作為固-液分離的重要手段，是實現(xiàn)醫(yī)藥產(chǎn)品高端高值化的關鍵技術[11-12]，相比于晶體藥物，無定形藥物具有更高的溶解度，從而大幅提高胃腸吸收能力。然而，無定形藥物具有更高的Gibbs 自由能，在熱力學上屬于亞穩(wěn)態(tài)，其在存儲或溶解過程中極易發(fā)生聚集或者重結晶，從而降低其生物利用度[13]。因此，加入聚合物輔料以抑制無定形藥物結晶從而維持其穩(wěn)定性十分重要[14]，但如何選擇合適種類和比例的聚合物輔料是固體分散體制劑設計的關鍵及難點[15-17]。

Schram 等[18]研究了具有不同疏水性聚合物吸附在藥物晶體表面的吸附構象對非洛地平晶體生長的影響，發(fā)現(xiàn)中等疏水性的聚合物抑制結晶的效果好于非常親水或非常疏水的聚合物，且聚合物的表面覆蓋率和聚合物的有效性呈線性相關。Ishizuka等[19]利用FTIR 和NMR 研究了卡馬西平和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)的特定分子間相互作用力，以探究聚合物抑制藥物重結晶的機理，發(fā)現(xiàn)LF 型HPMC-AS 抑制卡馬西平重結晶的效果好于HF型HPMC-AS，其主要原因是LF型含有更多琥珀酸酯取代基，能和卡馬西平形成更強的分子間相互作用力。Bhardwaj 等[20]探究了分子遷移和固體分散體穩(wěn)定性之間的關系，發(fā)現(xiàn)HPMC-AS 相比聚乙烯吡咯烷酮(PVP)能更好地抑制伊曲康唑結晶，這主要歸因于HPMCAS除了能增加β-弛豫，還能增加α-弛豫。近年來，越來越多的研究者致力于研究聚合物輔料抑制藥物結晶的速率和機理[21]，但已有的研究仍處于反復實驗階段，聚合物輔料的篩選仍依賴于反復試錯法，消耗了巨大的人力、物力和財力[22-23]。迄今為止，針對選擇合適聚合物輔料以有效抑制無定形藥物結晶仍缺乏系統(tǒng)性的科學研究，且缺乏可靠的理論模型對藥物在輔料溶液中的結晶機理進行分析以及對藥物結晶速率進行精確預測和有效調(diào)控。

因此，亟需系統(tǒng)地研究藥物在不同聚合物輔料溶液中的結晶動力學，建立有效的模型來分析藥物的結晶機理和影響結晶速率的關鍵因素，并通過模型結合少量實驗數(shù)據(jù)實現(xiàn)藥物在聚合物輔料溶液中結晶速率的有效調(diào)控和可靠預測。本文選取阿司匹林作為模型藥物，探究不同結晶溫度、攪拌速率、聚合物濃度、聚合物分子量以及聚合物種類(PEG6000、PEG400、PVP K25 和HPMC E3) 對其結晶動力學的影響。此外，結合三種不同的化學勢梯度模型（粗糙生長機制、二維成核生長機制和螺旋位錯生長機制模型）和熱力學活度系數(shù)模型(UNIQUAC) 來預測阿司匹林在不同條件下的晶體生長速率并探究其結晶機理。

1 模型介紹

1.1 化學勢梯度模型

藥物在水溶液中的結晶速率定義為:

基于三種不同晶體生長機制（粗糙生長機制、二維成核生長機制和螺旋位錯生長機制）建立的化學勢梯度模型分別為[24-26]：

藥物在固相中的化學勢可通過固液相平衡計算得到，其等于藥物在飽和溶液中的化學勢[27]:

藥物結晶過程的熱力學推動力化學勢梯度采用式(7)計算：

將式(1)、式(5)、式(6)代入式(2)～式(4)可得：

1.2 UNIQUAC活度系數(shù)模型

藥物在溶液中的活度系數(shù)通過UNIQUAC 模型計算得到[28]。根據(jù)UNIQUAC 模型，對于多組分系統(tǒng)，超額Gibbs 能由組合部分(熵的貢獻)和剩余部分(決定混合焓的分子間作用力)組成[29]：

其中，組合部分和剩余部分分別由式(14)和式(15)計算：

式中，ri和qi分別為體積和表面積結構常數(shù)；aji為分子j-i 的相互作用能，結合晶格配位數(shù)Z = 10，可得到多元組分系統(tǒng)中任意組分i 的活度系數(shù)：

li由式(20)計算：

藥物和溶劑的ri和qi值來源于Dortmund Data Bank(DDB),聚合物的ri和qi值通過式(21)和式(22)計算得到：

其中，Vm是純組分的摩爾體積[29]；bi是組分i 的體積因子，其值取1[29-30]。藥物、溶劑以及聚合物ri和qi的具體取值如表1所示。

表1 不同物質(zhì)的基團貢獻參數(shù)［29］Table 1 Group contribution parameters of different substances［29］

1.3 固液相平衡

藥物在溶劑中的溶解度可通過結合固液相平衡(SLE)原理和熱力學模型(如UNIQUAC 模型)計算得到。根據(jù)SLE 原理，藥物在溶劑中的溶解度為[31-34]：

式中，ΔHfus(Tm)是溶質(zhì)的熔融熱，J/mol；Tm指溶質(zhì)的熔融溫度，K；Δcp是指溶質(zhì)的熔融態(tài)和固態(tài)之間的摩爾熱容差，J/(mol·K)。一般固體和液體的摩爾熱容差非常小，可以忽略，即Δcp= 0[29]，則式(23)可以簡化為：

通過計算值與實驗值之間的平均相對偏差（ARD）來評估熱力學模型的計算精度：

結晶過程中體系一直處在濃度變化和固液相轉(zhuǎn)變的動態(tài)變化過程中，是一個非平衡的過程。本論文將平衡態(tài)的熱力學理論（固液相平衡理論）與非平衡態(tài)的動力學模型（粗糙、螺旋和二維成核機制）結合，利用非平衡熱力學分析整個藥物結晶過程。

2 實驗材料和方法

2.1 材料

純度99%的阿司匹林和黏度為3 mPa·s 的羥丙基甲基纖維素(HPMC E3) 購買自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。通過篩網(wǎng)篩分得到粒徑為350～380 μm 的阿司匹林晶體作為晶種。聚乙二醇6000 (PEG 6000) 購買自薩恩化學技術(上海)有限公司。聚乙二醇400 (PEG 400)購買自成都市科龍化工試劑廠。聚乙烯吡咯烷酮K25 (PVP K25)購買自上海麥克林生化科技有限公司。藥物和聚合物的結構式如圖1 所示。實驗用水為去離子水。

圖1 分子結構式Fig.1 Structural formula of aspirin,polyethylene glycol,polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl methylcellulose

2.2 實驗方法

使用分析天平精確稱量5 g 的阿司匹林和一定量的聚合物，加入燒杯，并加入1 L 的超純水，配制成不同質(zhì)量分數(shù)的聚合物水溶液(0%、2% PEG 6000、2% PEG 400、5% PEG 6000、2% PVP K25 和2%HPMC E3)。在313.15 K、攪拌速率為1000 r/min的條件下溶解。將已溶解的澄清溶液快速加入至帶有夾套的結晶釜內(nèi)，并以50 r/min 的速度攪拌以使體系的溫度均一，降溫至所需的結晶溫度(283.15 K或288.15 K)，降溫期間保持溶液澄清透明，無晶核析出。待溶液溫度降至結晶所需溫度，加入0.5 g 預先用標準分樣篩篩選的晶種(315～400 μm) 同時改變攪拌速率至所需速率(100 r/min 或200 r/min)。以加入晶種時刻為初始時刻，每隔一段時間(10 min 或15 min)采用帶有過濾器(聚醚砜樹脂PES 材質(zhì), 網(wǎng)眼尺寸0.45 μm)的注射器取樣并稀釋,使用紫外-可見光分光光度計(PerkinElmer Lambda 365，United States)在230 nm 處測量其吸光度，根據(jù)標準曲線計算阿司匹林的濃度。180 min后結束取樣，保持溫度和攪拌速率不變，48 h后取樣并測量其濃度，作為不同實驗條件下的平衡濃度(即溶解度)。所有的實驗均重復三次取平均值。

3 實驗結果與討論

3.1 不同因素對阿司匹林晶體生長動力學的影響

初始濃度為5 g/L 的阿司匹林在283.15 K 和288.15 K，攪拌速率為200 r/min 下的晶體生長動力學曲線如圖2(a)所示。由圖可以看出，隨著結晶溫度的降低，阿司匹林過飽和水溶液濃度的下降速率明顯加快，即阿司匹林的結晶速率明顯加快。隨著時間推移，溶液濃度逐漸趨于平衡濃度，實驗終止時，更高的結晶溫度下，溶液的濃度也更高，這和阿司匹林的平衡濃度隨溫度的升高而增大的實驗結果相符[29]。

初始濃度為5 g/L的阿司匹林在288.15 K，100 r/min 和200 r/min 攪拌速率下的晶體生長動力學如圖2(b)所示。由圖可以看出，隨著攪拌速率的提高，阿司匹林過飽和水溶液濃度的下降速率明顯加快，即阿司匹林的結晶速率明顯加快，溶液能更快地接近平衡濃度。這可能是由于更高的攪拌速率加快了傳質(zhì)過程，提高了溶質(zhì)分子與晶核之間的有效碰撞概率，進而提高了晶體的生長速率。實驗末期，在兩個攪拌速率下阿司匹林的濃度(即平衡濃度)趨于一致，這是因為物質(zhì)的溶解度不受攪拌速率影響，相同溫度下只要時間足夠長就能達到相同的平衡濃度。

結晶溫度為288.15 K，攪拌速率為200 r/min 條件下，阿司匹林在含有不同濃度聚合物的水溶液中的晶體生長動力學如圖3(a)所示。由圖可以看出，隨著體系中PEG 6000濃度增加，阿司匹林過飽和溶液濃度下降速率明顯減慢，即阿司匹林結晶速率明顯減慢。隨著時間推移，溶液濃度逐漸趨于平衡濃度，實驗終止時，含有更高濃度PEG 6000 的體系中阿司匹林平衡濃度更高，即PEG 6000對阿司匹林有較好的增溶效果，且增溶效果隨著聚合物濃度的增加而增強。此外，從圖3(a)中可以看出，PEG 6000的加入起到了較為明顯的結晶抑制效果，這可能是因為聚合物的加入增大了體系黏度，進而產(chǎn)生了更強的空間位阻效應。

圖2 溫度和攪拌速率對阿司匹林晶體生長動力學的影響Fig.2 Effect of temperature and stirring speed on the growth kinetics of aspirin

圖3 聚合物濃度和種類對阿司匹林晶體生長動力學的影響Fig.3 Effect of concentration and type of polymers on the growth kinetics of aspirin

圖3(b)展示了288.15 K、200 r/min 攪拌速率下阿司匹林在含有不同分子量的PEG 以及不同種類聚合物水溶液中的晶體生長動力學。從圖中可以看出，PEG 400 抑制阿司匹林結晶速率的能力優(yōu)于PEG 6000，這可能是由于PEG 400分子量更小，更容易吸附在阿司匹林晶體表面從而阻礙溶質(zhì)分子在晶面上吸附并生長。PEG 400 和PEG 6000 的加入均起到了一定的增溶作用，但在實驗末期阿司匹林的平衡濃度趨于一致，表明兩者對阿司匹林的增溶效果相近。此外，由圖3(b)還可發(fā)現(xiàn)不同聚合物的結晶抑制效果差異很大，HPMC E3 和PVP K25 的結晶抑制效果遠遠優(yōu)于兩種PEG，且整個結晶實驗過程中，阿司匹林的濃度下降十分緩慢。同時，HPMC E3 和PVP K25 也起到了很好的增溶作用，兩者的增溶效果遠遠優(yōu)于PEG 400 和PEG 6000，較強的增溶作用降低了阿司匹林結晶的熱力學推動力進而有效降低藥物的結晶速率。HPMC E3 和PVP K25 抑制阿司匹林結晶效果遠好于兩種PEG 其他可能的原因：①可能是HPMC E3相較于PEG溶液具有更高的黏度[35-37]，從而導致較大的空間位阻；②從圖1 可知，由于阿司匹林上的羥基氧原子有很強的吸電子誘導效應，所以羥基氫原子可以作為氫鍵供體，PVP K25上的羰基氧原子由于吸電子共軛效應使得羰基氧可以作為氫鍵的受體，所以兩者間可能形成較強的氫鍵，間接阻礙阿司匹林晶體的生長從而達到抑制結晶效果。

3.2 阿司匹林晶體生長動力學的非平衡熱力學模型研究

本文采用基于非平衡熱力學原理的化學勢梯度模型分析和預測阿司匹林的結晶動力學。模型中阿司匹林在水溶液中的活度系數(shù)通過UNIQUAC模型計算得到，模型中的二元交互參數(shù)通過回歸阿司匹林溶解度數(shù)據(jù)得到(表2)。阿司匹林在純水二元體系和含聚合物水溶液三元體系中的溶解度數(shù)據(jù)取自課題組前期的工作[29]。其中，在含聚合物的三元體系中，采用阿司匹林在含有10%(質(zhì)量)聚合物(PVP K25、PEG 6000、PEG 400、HPMC E3)溶液體系中的溶解度數(shù)據(jù)回歸模型參數(shù)。固液相平衡方程(SLE)中所需的阿司匹林熔融溫度Tm和熔融焓ΔHfus(Tm)采用文獻值，分別為408.65 K 和33.509 kJ/mol[38]。

基于非平衡熱力學原理，阿司匹林在不同實驗條件下的晶體生長動力學曲線通過結合基于不同生長機制(粗糙生長機制、二維成核生長機制以及螺旋生長機制）建立的化學勢梯度模型(詳見模型介紹部分）和UNIQUAC 模型計算得到。不同理論模型計算得到的阿司匹林在不同條件下的晶體生長動力學曲線和實驗結果的對比如圖4 所示。表3 反映了模型分析得到的不同條件下阿司匹林晶體生長遵循的機理以及模型計算結果和實驗值之間的平均相對偏差(ARD)。可以看出，在PVP K25 和HPMC E3 水溶液三元體系中，阿司匹林的晶體生長遵循二維成核生長機制，但在其他條件下阿司匹林的晶體生長符合粗糙生長機制。所有的計算結果平均相對誤差均小于5%，顯然，化學勢梯度模型與UNIQUAC 模型結合可以很好地計算阿司匹林在不同條件下的晶體生長動力學。

為了進一步驗證化學勢梯度模型結合UNIQUAC模型在預測藥物晶體生長動力學方面的適用性，本文通過描述阿司匹林晶體生長速率常數(shù)和結晶溫度以及攪拌速率的線性關系，從而預測了其在其他結晶溫度和攪拌速率下的速率常數(shù)。進一步地，通過化學勢梯度模型預測了阿司匹林在其他溫度、攪拌速率下的晶體生長動力學。圖5 顯示了模型預測得到的阿司匹林在293.15 K、200 r/min 下以及288.15 K、300 r/min 下的晶體生長動力學曲線。由圖可見，模型預測結果與實驗值相吻合，計算得到的ARD 分別為4.3%和5.0%。由此可見，基于合適的晶體生長機制建立的化學勢梯度模型，并結合UNIQUAC 模型可以很好地預測阿司匹林在不同結晶溫度以及攪拌速率下的晶體生長動力學，顯示了非平衡熱力學模型較佳的預測性能。

表2 阿司匹林體系中UNIQUAC模型相互作用參數(shù)［29］Table 2 Interaction parameters of UNIQUAC model for aspirin［29］

3.3 不同因素對晶體生長速率常數(shù)kt的影響

根據(jù)式(2)～式(4)，不同結晶溫度和攪拌速率下阿司匹林的晶體生長速率常數(shù)kt如圖6(a)所示。由圖可知，結晶溫度和攪拌速率均對kt有明顯的影響。相同攪拌速率下，溫度越高，晶體生長速率常數(shù)越小；相同溫度下，攪拌速率越高，晶體生長速率常數(shù)越大。攪拌速率對晶體生長速率常數(shù)的影響遠大于溫度對晶體生長速率常數(shù)的影響。阿司匹林kt與攪拌速率之間的正相關性可能是由于較高攪拌速率下較高的傳質(zhì)速率所致，在更高的攪拌速率下，溶液中的分子運動更劇烈，其中的溶質(zhì)分子具有更高的概率相互碰撞聚集在一起并吸附在已經(jīng)形成的晶體表面，從而加快晶體生長。

圖4 阿司匹林晶體生長理論模型計算結果對比Fig.4 Comparison of calculated results of aspirin crystal growth kinetics with experimental results

表3 阿司匹林在不同條件下的平衡濃度、生長機理及計算值和實驗值之間的平均相對偏差Table 3 The equilibrium concentration and growth mechanism of aspirin under different crystallization conditions and the ARD between the calculated and experimental values

圖5 阿司匹林在純水體系不同溫度和攪拌速率下的晶體生長動力學實驗和模型預測結果Fig.5 Aspirin crystal growth kinetics at different temperatures and stirring speeds in water

從圖6(b)可以看出，對于加入不同濃度PEG 6000 的水溶液體系，其kt值隨著聚合物濃度的增加而下降，這可能是由于兩個原因：(1)聚合物濃度的增加導致溶液的黏度增加，減緩了溶液中阿司匹林分子的傳質(zhì)擴散速率；(2)聚合物分子結構較大，溶液中加入更多的聚合物會顯著阻礙阿司匹林分子之間的相互聚集，或者吸附在已形成的晶體表面，從而降低kt。但總體來說，PEG 6000 的濃度對阿司匹林kt的影響并不顯著，這可能是因為PEG 6000 在水溶液中的濃度較低導致的。因此，阿司匹林在含有不同質(zhì)量分數(shù)PEG 6000的水溶液中結晶時，其晶體生長速率差異較大的原因不僅僅歸結于聚合物對阿司匹林晶體生長速率常數(shù)kt的影響，還與其對藥物晶體生長熱力學推動力的影響相關。

圖6 不同條件下阿司匹林晶體生長速率常數(shù)ktFig.6 kt of aspirin under different conditions

從圖6(b)還可以看出，當添加不同分子量的PEG 后，阿司匹林晶體生長速率常數(shù)kt變化較小。且阿司匹林kt值隨著聚合物分子量的降低而降低，從而導致了在含PEG 400的水溶液體系中阿司匹林結晶速率更慢。這可能是由于聚合物加入的量較少，因此不同分子量的PEG 對體系黏度的影響較小，從而對溶質(zhì)分子的傳質(zhì)速率影響較小。此外，具有較小分子量的PEG 400，其結構較簡單，可能更容易吸附在阿司匹林晶體表面，阻礙了阿司匹林在其晶體表面的表面反應過程，從而降低了其晶體生長速率常數(shù)kt。阿司匹林在含PEG 400和PEG 6000的水溶液中結晶時，kt值相比于其在純水中結晶時下降較小，因此阿司匹林在這兩種體系中晶體生長動力學與純水中的生長動力學較為明顯的差異可能歸結于結晶推動力Δμ 差異。此外，由圖6(b)可知，不同聚合物的加入對阿司匹林晶體生長速率常數(shù)kt的影響差異很大，在含有不同聚合物水溶液體系中的kt值甚至相差幾個數(shù)量級。相比于添加兩種PEG 的體系，阿司匹林在含有PVP K25 和HPMC E3的水溶液體系中結晶時，其kt值顯著降低，這與這兩種體系中阿司匹林結晶速率緩慢，即其結晶受到聚合物顯著抑制的實驗現(xiàn)象相一致。此外，從圖中還可以看出阿司匹林在含有HPMC E3 的水溶液體系中結晶時具有最小kt，且該體系中的kt值遠小于PVP K25 體系中的kt值。因此，阿司匹林在含PVP K25 和HPMC E3 的水溶液體系中較為接近的晶體生長速率除了與kt緊密相關，還與晶體生長的熱力學推動力Δμ 相關。而在含HPMC E3 體系中最小的kt值可能和該聚合物具有最復雜的分子結構有關，從而大幅阻礙了溶液中阿司匹林分子相互聚集以及吸附在晶體表面，以進一步抑制晶體生長。

本文的研究表明，溶液中聚合物的種類對阿司匹林晶體生長速率常數(shù)kt的影響最大，其中PVP K25 和HPMC E3 的加入能極大地降低kt，因此這兩種體系中阿司匹林的結晶得到了顯著的抑制。通過對阿司匹林晶體生長速率常數(shù)kt的深入探究，并結合其晶體生長動力學曲線發(fā)現(xiàn)，體系的kt值越小，藥物結晶速率越慢。因此，可以通過降低體系的kt值來達到抑制藥物結晶的目的。而對于聚合物的選擇和添加，可以遵循以下幾個原則：(1)選擇能夠顯著提高體系黏度的聚合物，從而降低藥物分子的傳質(zhì)速率；(2)選擇具有較復雜空間結構的聚合物，從而有效阻礙藥物分子之間的聚集；(3)選擇可以有效占據(jù)已形成的晶體表面的聚合物，從而抑制藥物分子吸附在晶體表面繼續(xù)生長；(4)選擇具有較好藥物增溶效果的聚合物。

3.4 不同因素對阿司匹林結晶熱力學推動力的影響

本文進一步探究了不同因素對阿司匹林結晶熱力學推動力Δμ的影響，以更加深入地了解聚合物抑制阿司匹林結晶的機理，從而為聚合物結晶抑制劑的篩選提供幫助。

由圖7(a)可知，結晶溫度對阿司匹林Δμ 有著顯著影響，這也在一定程度上解釋了不同結晶溫度下體系的kt較為接近，但晶體生長動力學曲線卻有較大差異的實驗現(xiàn)象。實驗開始時，具有較高結晶溫度的體系的初始Δμ 較低，這是因為較高的溫度下，阿司匹林具有更高的平衡濃度，即更高的化學勢，而體系的初始濃度(化學勢)則相同。較高溫度下較低的熱力學推動力Δμ也導致了其結晶速率慢，這和較高溫度下阿司匹林結晶速率較慢的實驗結果相一致。隨著時間推移，兩種體系中的Δμ下降速率均有所減緩，并逐漸接近于零，這表明體系慢慢趨于平衡。可以看出，較高結晶溫度下較低的Δμ是阿司匹林在較高溫度下晶體生長速率較慢的重要原因之一。

如圖7(b)所示，實驗起始階段，阿司匹林在不同攪拌速率下的初始Δμ 相同，在較高的攪拌速率下Δμ下降速率更快，這是由于攪拌速率的增加加快了溶液中藥物分子的傳質(zhì)速率，從而加快了其結晶速率。實驗末期，具有較高攪拌速率的體系中，阿司匹林的Δμ已趨于零，而具有較低攪拌速率的體系中Δμ仍較大。因此，攪拌速率的改變并不會直接影響藥物的熱力學推動力，但會使得傳質(zhì)速率發(fā)生變化，從而進一步影響了藥物的結晶速率。

從圖8(a)可以看出，PEG 6000 的添加極大地影響了體系中阿司匹林結晶熱力學推動力Δμ的變化。實驗初始階段，Δμ 隨溶液中PEG 6000 濃度的增加而減小，這主要是由于PEG 6000 對阿司匹林有較好的增溶效果，顯著增加了藥物的溶解度。上述聚合物濃度對阿司匹林晶體生長速率常數(shù)kt影響的研究結果表明，少量PEG 6000 的加入對阿司匹林kt的影響較小。因此，阿司匹林在純水溶液、含2%和5% PEG 6000 水溶液中晶體生長動力學的較大差異主要歸結為不同濃度的PEG 6000 對阿司匹林Δμ 的影響。換言之，PEG 6000 抑制阿司匹林結晶速率的主要原因可能是其降低了體系的Δμ。實驗結束時，純水溶液和含2% PEG 6000 溶液中阿司匹林的Δμ 均慢慢趨于零，而含5% PEG 6000 體系中的Δμ 仍較大。這可能是因為較多PEG 6000的加入降低了阿司匹林的kt并起到了更好的增溶作用，從而抑制了阿司匹林結晶，進而減慢了Δμ 的降低速率。

由圖8(b)可知，PEG 6000 和PEG 400 的加入均明顯降低了體系的Δμ，相比于添加了PEG 6000 的體系，添加PEG 400 體系的初始Δμ 更高，但兩個體系中的Δμ下降速率較為一致。實驗末期，阿司匹林在含PEG 6000 的水溶液中Δμ 慢慢與純水溶液中的Δμ 重疊，并趨于零，即達到平衡，而在含PEG 400 且初始Δμ 更大的體系中的Δμ 仍較大。這從另一方面也證實了kt對這兩種體系中阿司匹林結晶的抑制效果更為重要。從不同種類聚合物的影響來看，聚合物對阿司匹林Δμ 的影響大小次序為：PVP K25＞HPMC E3＞PEG 6000＞PEG 400。對于添加HPMC E3和PVP K25的水溶液體系，Δμ隨時間的下降不明顯，這和晶體生長動力學曲線的實驗觀測結果相一致，即阿司匹林在這兩種體系中結晶過程濃度隨時間的變化較小。HPMC E3 和PVP K25 的加入均大幅降低了體系的Δμ，這也從熱力學的角度解釋了這兩種聚合物具有較強結晶抑制性能的原因。由此可見，具有較好藥物增溶效果的聚合物對藥物結晶抑制劑的選擇至關重要。

圖7 純水體系中不同因素對阿司匹林結晶熱力學推動力Δμ的影響Fig.7 Effect of different factors on Δμ of aspirin in water

圖8 PEG 6000的濃度(a)和不同種類的聚合物(b)對阿司匹林結晶熱力學推動力Δμ的影響Fig.8 Effect of PEG 6000 concentration(a)and different kinds of polymers(b)on Δμ of aspirin

本文的研究表明，除了動力學因素kt外，熱力學因素Δμ對阿司匹林結晶速率的影響同樣十分重要。總體而言，藥物結晶速率與藥物的Δμ 呈正相關，但同時受動力學kt的影響，存在兩者間的博弈。本文所研究的聚合物起到了較為明顯的增溶作用，從而極大地降低了藥物的Δμ，最終導致較低的結晶速率。因此，可通過提高藥物的平衡濃度從而降低藥物的Δμ來達到抑制其結晶的目的，即可選擇具有較強增溶效果的聚合物來抑制藥物結晶。

4 結 論

為探究聚合物輔料抑制難溶性藥物結晶的機理，本文采用基于非平衡熱力學原理建立的化學勢梯度模型，結合UNIQUAC 模型計算了阿司匹林在不同條件下的晶體生長動力學，并預測了其在不同溫度及攪拌速率下的動力學。最后，結合化學勢梯度模型計算的結果，分析了不同條件對阿司匹林晶體生長速率常數(shù)kt以及結晶熱力學推動力的影響，從動力學和熱力學角度對聚合物抑制藥物結晶的機理進行了深入分析，主要結論如下。

(1)實驗測定了阿司匹林在不同條件下的晶體生長動力學，研究表明，阿司匹林的結晶速率隨著結晶溫度的升高、攪拌速率的下降以及溶液中聚合物濃度的增加而降低。相比于PEG 6000，分子量較小的PEG 400 抑制阿司匹林結晶的效果更好。PVP K25 和HPMC E3 對阿司匹林的結晶抑制效果均遠優(yōu)于PEG。所有考察的聚合物均對阿司匹林起到了較為明顯的增溶作用，且增溶效果隨著溶液中聚合物濃度的增加而增強。

(2)采用化學勢梯度模型計算了阿司匹林在不同結晶條件下的晶體生長動力學，并分析了其晶體生長機理。阿司匹林在含有PVP K25 和HPMC E3的水溶液中的結晶符合二維成核生長機制，在其他研究體系中其結晶均符合粗糙生長機制。本文研究表明，化學勢梯度模型結合UNIQUAC 模型可精確地計算和預測阿司匹林在不同溫度、攪拌速率以及不同種類、不同濃度聚合物水溶液條件下的晶體生長動力學。

(3)基于理論模型的計算結果，分析了不同條件對阿司匹林晶體生長動力學常數(shù)以及結晶熱力學推動力的影響，進而分析了聚合物結晶抑制劑的篩選原則，即：(1)選擇能夠顯著提高體系黏度的聚合物；(2)選擇相對較復雜空間結構的聚合物，有效增加空間位阻；(3)選擇可有效占據(jù)已形成的晶體表面的聚合物，從而抑制藥物分子吸附在晶體表面繼續(xù)生長；(4)選擇具有較好藥物增溶效果的聚合物。本文的研究可望為聚合物型藥物結晶抑制劑的篩選提供新的思路和理論指導。

符 號 說 明

aij，aji——分別為分子對i-j和j-i的相互作用能

B——指前因子

bi——組分i體積因子

Δcp——物質(zhì)熔融態(tài)和固態(tài)之間的摩爾熱容差，J/(mol·K)

Gi——結晶速率，mol/s

gE——超額自由焓

ΔHfus(Tm)——物質(zhì)的熔化熱，J/mol

kt——晶體生長速率常數(shù),mol/s

R——理想氣體常數(shù),J/(mol·K)

ri,qi——分別為體積、表面積結構常數(shù)

T,Tm——分別為物質(zhì)的實驗溫度、熔融溫度，K

V——溶液體積，L

Vm——純組分摩爾體積,L/mol

Z——晶格配位數(shù)