加味一貫煎治療肝腎陰虛型肝纖維化

杜進軍，劉惠武，嚴紅梅，余首德

（武漢市中醫醫院肝膽脾胃科，武漢 430014）

鄭翔主任醫師是國家第四批老中醫學術經驗繼承工作導師，湖北省知名中醫，武漢市中醫名師、博士生導師。加味一貫煎是我科滋陰類的主要臨床經驗方之一，臨床上常見的肝病，大部分開始多見氣郁，濕熱。如果沒有得到及時治療，病情遷延，則會因氣郁，濕熱均可化火而傷陰。因此可認為“陰虛似乎是肝病的必然后果”。陰虛肝病，一般是氣郁化火傷陰和濕熱化火傷陰。這種陰虛，統屬于肝腎陰虛，因腎水不足，水不能滋養肝木，肝木失養。治法為滋腎水以涵肝木、養肝陰兼疏肝氣[1]。加味一貫煎由沙參、生地黃、麥冬、當歸、枸杞子、川楝子、郁金和白芍組成，以生地黃滋陰養血補肝腎為君；枸杞子、當歸、麥冬、沙參和白芍滋陰養血生津為臣；川楝子、郁金疏肝理氣為佐使。本研究通過對肝腎陰虛型乙型肝炎肝纖維化患者應用加味一貫煎，觀察其干預患者中醫證候、乙肝標志物（HBsAg、HBV-DNA）、肝功能（ALT 和AST）和肝纖維化等指標，以期為臨床尋找有效的改善慢性乙肝患者臨床證候的方劑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2011 年1 月－2013 年12 月期間診治的60 例慢性乙型肝炎患者病例，應用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組，各30 例。治療組，男18例，女12例，年齡22～65歲，平均年齡（45.1±3.1）歲。對照組，男16 例，女14 例，年齡20～65 歲，平均年齡（50.1±4.2）歲。2 組年齡、性別、病程和病情等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準1）慢性乙型肝炎診斷標準[2]。既往有乙型肝炎病史或HBsAg（+）超過6 個月，現HBsAg 和（或）HBV DNA 仍為（+）者，可診斷為慢性HBV 感染。2）中醫辨證標準[3]。肝腎陰虛證，主癥：①頭暈耳鳴；②腰痛或腰酸腿軟；③五心煩熱；④寐艱多夢。次癥：①脅肋隱痛，勞累加重；②口干咽燥；③時有低熱；④舌紅少苔；⑤脈細或細數。凡具備主癥中2項加次癥2項，可診斷為肝腎陰虛證。

1.3 排除標準1）合并有其他肝病患者；2）有嚴重心血管疾病如心力衰竭、代謝性疾病如糖尿病、腎功能嚴重損害者；3）依從性差，不能按規定服藥，或參加體檢者。

1.4 治療方法對照組應用恩替卡韋（每片0.5 mg，口服，每日1 片）；治療組在對照組的基礎上服用中藥加味一貫煎[4]治療。方藥組成：沙參15 g，生地黃10 g，麥冬10 g，當歸10 g，枸杞子10 g，川楝子10 g，郁金10 g，白芍15 g，每袋200 mL，每日2次。2 組均治療6 個月后復查。

1.5 觀察指標觀察2 組治療前和治療后 6 個月中醫證候療效；采用化學發光法檢測HBsAg（乙肝表面抗原）；生化儀檢測肝功能（丙氨酸轉氨ALT 和谷草轉氨酶AST）；熒光 PCR 法定量HBV-DNA （乙肝DNA）。肝纖維化非侵襲性診斷指標：免疫法檢測肝纖四項；APRI 評分和FIB 指數，其中APRI 評分（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）成人APRI 評分＞2 分，預示患者已經發生肝硬化。FIB 指數（fibrosis index based on the 4 factor）可用于CHB 患者肝纖維化的診斷和分期[5]。

1.6 療效標準參考《中醫癥狀分級量化標準》，按無、輕、中、重分別記為0、1、2、3 分，如為主證時，分數加倍。中醫證候療效，顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，中醫證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫證候積分減少＜30%。

1.7 統計學方法應用SPSS 17.0軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差（）表示，兩樣本比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST指標比較見表1。

2.2 2 組治療前后肝纖維化相關指標比較見表2。

2.3 2 組治療前后中醫證候積分比較見表3。

表1 2 組治療前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST 指標比較（，n=30）

表1 2 組治療前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST 指標比較（，n=30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

表2 2 組治療前后肝纖維化相關指標比較（，n=30）

表2 2 組治療前后肝纖維化相關指標比較（，n=30）

注：與對照組比較，# P＜0.05

表3 2 組治療前后中醫證候積分比較（，n=30） 分

表3 2 組治療前后中醫證候積分比較（，n=30） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.4 2 組臨床療效結果比較見表4。

表4 2 組臨床療效結果比較（n =30） 例

3 討論

臨床上很多慢性肝病患者，如乙型肝炎、丙型肝炎、血吸蟲肝病、脂肪肝等，經過中藥、西藥、中成藥未見治愈，有的治愈后復發，病情遷延反復，主要表現為肝區脹痛，腹脹，食欲減退，大便偏干結，口干口苦，急躁易怒，脈象多弦細，舌紅，苔少或薄黃[6]。根據中醫“乙癸同源”理論，“陰虛肝郁，多因腎陰不足，精不生血養肝，而導致水不涵木；加之肝氣郁滯，日久內生虛熱，耗灼真陰，其本為陰虛，其標為氣郁”[7]。經過長期治療，實邪已去，慢性肝病病程遷延，“郁久”化火傷陰，“濕熱”亦可化火傷陰，因此陰虛似乎是肝病的必然后果。肝為藏血之器，“體陰而用陽”，肝臟既然為“陰臟”，久病損傷，藥食之傷，情志之郁，時日既久，其有不損傷肝陰者乎。

中醫是通過四診合參，經過辨證論治，進行理方用藥治療疾病。中醫強調治病必求于本，這個本就是中醫認為人體的“陰陽”平衡。乙肝患者必然會出現某種“陰陽”的不平衡，中醫通過辨證論治，通過方藥來重新使“乙肝患者”的“陰陽”達到平衡，從而恢復人體的正氣。經過多年的臨床實踐，中醫藥在治療乙型病毒性肝炎中有其獨特的優勢，能夠改善乙肝患者的臨床癥狀、恢復肝功能、防治肝纖維化。

加味一貫煎在現代研究中體現出多種藥理學作用。南沙參中含有多糖、β-谷甾醇及其行生物、三萜、脂等成分，可提高免疫能力，有效地清除人體的自由基，對于抗衰老以及抗輻射和人類的肝部起到良好的保護作用[8-9]。現代研究[10-11]發現麥冬的化學成分主要包括甾體皂苷類、高異黃酮類、多糖類等，具有降血糖、保護心血管系統、增強免疫力、抗皮膚衰老、抗炎、抗腫瘤等藥理作用。當歸具有促進機體造血、抑制血小板聚集、保肝、增強免疫功能的作用[12-13]。生地黃具有提高機體免疫力、補血、抗菌、消炎、利尿的作用[14-15]。枸杞子具有增強免疫功能、保肝、降血脂的作用[16-17]。川楝子可對神經肌肉接頭、呼吸中樞心血管、消化系統產生作用[18-19]。白芍屬于中醫藥學中經常應用的一種補血類藥物，味苦且帶有一定的酸性，功效主要表現為養血斂陰、柔肝止痛等[20]。郁金有著非常悠久的藥用歷史，具備促進排泄、膽汁分泌、降血脂、抗腫瘤、保護肝臟、利膽退黃、活血化瘀、行氣止痛、清心解郁等諸多功效[21]。水素芳等[22]研究表明通過行為學觀察，認為一貫煎具有與阿司匹林相同的抗炎作用。呂會平等[23]根據“異病同治”原則，以一貫煎為主方，隨證化裁加減，用于治療臨床多種疾病。干燥綜合征、胸膜炎、帶狀皰疹后神經痛、慢性萎縮性胃炎、腦神經衰弱。楊夢蝶等[24]運用“網絡藥理學技術”預測一貫煎的化學成分、藥物靶點。共查找到一貫煎六味藥的 849 種化學成分，并可以找到對應靶點的活性成分49 種，對應200 個靶點蛋白與264 種疾病。對一貫煎進行的網絡藥理學分析結果有助于探討一貫煎治療不同疾病肝腎陰虛證“異病同治”的作用機制，并為發現新的臨床適應病癥及潛在的藥物提供線索。

乙肝肝纖維化的無創性診斷目前包括影像學診斷和血清學診斷，影像學診斷常用的“瞬時彈性成像”“聲輻射力脈沖成像技術”。目前血清學中血清纖維化4項（PC Ⅲ、C Ⅳ、HA、LN），臨床應用較多，但其敏感性和特異性不高，故目前臨床設計出了肝纖維化診斷模型，診斷模型現約有十幾種，包括APRI 指數、FIB-4 指數、Forns 指數、AAR 比值、FI、King、Lok 等。FIB-4 指數是在2006 年由史特林[25]首先提出的一種無創性評估慢性肝病患者肝纖維化的方法。因其所需參數為臨床常用檢查項目，因此在臨床評價肝纖維化方面應用較廣。石榮亞等[26]認為APRI、FIB-4 值都可以為肝硬化提供可靠依據。

本研究結果提示“加味一貫煎”在改善慢性乙肝患者中醫證候方面療效顯著，同時能夠顯著改善患者肝功能，具有很好的保肝護肝作用。