益肺消癌湯聯合化療對中晚期非小細胞肺癌患者VEGF、MMP-2 及MMP-9 的影響

張春玲，潘殿柱，于 欣

（1.遼寧省阜新市中心醫院呼吸內科，遼寧 阜新 123000；2.錦州醫科大學附屬第一醫院呼吸內科，遼寧 錦州 121001）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）發生早期無明顯癥狀，同時臨床缺乏有效的早期診療手段，故發現時患者大多處于中晚期[1]，此時癌細胞發生轉移，無法進行手術切除根治[2]。目前臨床上對于中晚期NSCLC 的治療主要以西醫化療為主，雖然新藥不斷被研發上市，但是中晚期NSCLC 的整體治愈率仍然低下[3]，而且大部分中晚期NSCLC 患者均為中老年人，身體健康狀況較差，化療引起的副作用明顯[4]，嚴重影響患者的日常生活和社交，使得部分患者無法耐受而中斷化療。隨著惡性腫瘤“綜合治療”理念的提出，中西醫結合在臨床治療惡性腫瘤中的應用越來越廣泛[5]。本研究對40 例中晚期NSCLC 患者進行益肺消癌湯聯合化療進行治療，與另40 例單獨進行化療的患者進行療效的對比，探討益肺消癌湯聯合化療對治療中晚期NSCLC 患者基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年7 月－2018 年10 月我院收治的80 例中晚期NSCLC 患者為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，各40 例。對照組，男23 例，女17 例，年齡50～70 歲，平均年齡（61.09±9.03）歲，NSCLC 中期者14 例，晚期者26 例；觀察組，男22 例，女18 例，年齡50～71 歲，平均年齡（60.14±8.96）歲，NSCLC 中期者17 例，晚期者23 例。2 組年齡、性別、NSCLC 分期等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，納入本研究的患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 1）NSCLC 西醫診斷標準符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》[6]，中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]；2）無嚴重系統性疾病者；3）預計生存期3 個月以上，能夠全程參與成本研究者。

1.2.2 排除標準 1）伴有神經、精神類疾病者；2）合并支氣管哮喘及胸膜疾病者；3）伴有嚴重肝腎功能障礙者；4）合并惡性腫瘤者；5）病情嚴重或伴有聽力殘缺語言能力障礙無法完成心理測量者。

1.3 治療方法對照組化療方法為紫杉醇聯合順鉑，紫杉醇（桂林暉昂生化藥業有限責任公司，國藥準字H20043598，規格：5 mL，30 mg）在每個療程的第1天使用，劑量為135～175 mg/m2；第1 天～第3 天使用順鉑注射液（云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740，規格：2 mL，10 mg），75 mg/m2。觀察組在對照組的基礎上增加益肺消癌湯治療，方藥組成：黨參25 g，枇杷葉、三七、枳殼各10 g，天冬、浙貝母、仙鶴草、葦莖各15 g，壁虎5 g，魚腥草、貓爪草、山海螺各30 g。腹脹食欲不振者，加藿香5 g，麥芽20 g，雞內金10 g；大便干燥者，加火麻仁10 g，肉蓯蓉15 g；痰中帶血者，加白及和卷柏各15 g；惡性腫瘤轉移至骨組織者，加骨碎補和女貞子各15 g。加水熬至200 mL 服用，每日1 劑。2 組均以3 周為1 個療程，連續治療2 個療程

1.4 檢測指標

1.4.1 臨床療效 參照RECIST 實體瘤客觀療效標準[8]，分為4 個等級：完全緩解、部分緩解、穩定和病情進展。緩解率為完全緩解例數加上部分緩解例數占總例數的百分值。

1.4.2 卡氏功能狀態量表評分 使用卡氏功能狀態量表（karnosky performance status，KPS）評估患者治療前后生存質量，患者健康狀況越好則分值越高，對不良反應耐受性越高。

1.4.3 生活質量積分 采用中國癌癥患者化學生物治療生活質量調查表（Quality of Life Questionnaire，QLQCCC）對所有患者進行統一的問卷的形式調查患者治療前后的生活質量積分，QLQ-CCC 采用5 級評分法對患者包括軀體方、心理、精神和社會等方面進行評估，總分為100 分，得分越高，生活狀態越好。

1.4.4 生化指標檢測 分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL，冷凍離心分離血清，采用酶聯免疫法檢測VEGF、MMP-9 和 TIMP-1 水平，試劑盒購自 R＆D Systems 公司。

1.5 統計學方法采用SPSS 18.0 進行處理數據，有效率以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；VEGF、MMP-2、MMP-9 水平及KPS 評分均采用均數±標準差（）表示，組間比較和治療前后比較均采用t檢驗。以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效結果比較見表1。

表1 2 組臨床療效結果比較（n=40） 例

2.2 2 組治療前后KPS 評分比較見表2。

表2 2 組治療前后KPS 評分比較（，n=40） 分

表2 2 組治療前后KPS 評分比較（，n=40） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.3 2 組治療前后VEGF、MMP-2 及MMP-9 水平比較見表3。

2.4 2 組治療前后生活質量評分比較見表4。

表3 2 組治療前后MMP-9、MMP-2 及VEGF 水平比較（，n=40） ρ/ng·L-1

表3 2 組治療前后MMP-9、MMP-2 及VEGF 水平比較（，n=40） ρ/ng·L-1

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

表4 2 組治療前后生活質量評分比較（，n=40） 分

表4 2 組治療前后生活質量評分比較（，n=40） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

3 討論

中醫認為，NSCLC 屬于“肺疽”“肺壅”“肺積”等范疇，發病內因多為七情不及或太過，郁結胸中，導致肺氣受損，宣降失調，痰凝氣滯，瘀阻經脈，久而結塊；外因在于風、寒、濕、燥、火等諸邪長期侵襲肺臟，邪毒聚結，損耗肺陰，最終形成氣陰兩虛、痰濁內生的病理變化，臨床辨證以虛證居多，虛以氣陰兩虛為主，兼氣滯血瘀、痰濁阻肺、熱毒內結，因此治療應以扶正祛邪、化痰散結、益氣養陰、活血化瘀為主[9]。本研究顯示治療后觀察組總緩解率顯著高于對照組，說明益肺消癌湯配合化療對NSCLC 療效更好。紫杉醇聯合順鉑治療惡性腫瘤療效顯著，但是基于紫杉醇和順鉑的抗腫瘤機理[10]，其在抑制惡性腫瘤增殖時必然對機體本身正常細胞有所損傷，胃腸道反應、免疫抑制、骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應在治療過程中時有發生[11]。益肺消癌湯的組方中，黨參能刺激神經系統興奮，改善放療、化療引起的白細胞水平降低的不良反應，提高機體免疫力，同時扶正祛邪，養血生津，為君藥[12]；天冬、仙鶴草、浙貝母、枇杷葉、魚腥草、貓爪草、葦莖共為臣藥，能夠提高白細胞吞噬能力，起到增強機體抵抗力的作用[13]。此外，益肺消癌湯針對不同患者的并發癥，添加不同的佐藥，在治療癌癥同時降低不良反應發生的概率，使患者病情得到有效的緩解。

治療后，2 組MMP-9、MMP-2 和VEGF 均顯著低于治療前；觀察組患者血清MMP-2 和VEGF 水平顯著低于對照組，MMP-9 水平顯著高于對照組。觀察組VEGF、MMP-2 水平顯著低于對照組，證實益肺消癌湯配合化療藥物使用，對腫瘤細胞的浸潤和轉移有著明顯的抑制作用，能有效阻止病情進一步惡化。益肺消癌湯中藥材具有清熱解毒、化痰散結、活血化瘀、扶正祛邪的功效[14]。方中貓爪草和浙貝母散結化痰、消腫解毒；魚腥草通淋利尿、解毒消癰；天冬鎮咳祛痰、抗癌殺蟲；山海螺抗癌解毒、養血益氣；壁虎抑菌止痛、散結活絡。在保證療效的基礎上，本方能夠有效解除化療藥物的“熱毒”之邪，進一步提高藥物療效。但觀察組MMP-9 水平顯著高于對照組，這與既往研究結果不一致[15]，相關機制有待研究。

治療后，觀察組生存質量和KPS 評分顯著高于對照組，說明益肺消癌湯配合化療更有利于提高患者生存質量，臨床預后效果更好。這主要是因為中晚期NSCLC 病程較長，致使患者正氣虛弱，氣血不足，引起痰凝、氣滯、血瘀等，臨床辨證主要為虛證，氣陰兩虛為主，兼熱毒內結、氣滯血瘀、痰濁阻肺[16]；益肺消癌湯中三七能抗凝血，抑制血小板凝集，降低血濃度；枇杷葉止咳平喘、清肺祛痰；枳殼消積破氣、化痰除痞；葦莖清熱生津、排膿祛痰、除煩止嘔，加之前述貓爪草、浙貝母、魚腥草等藥抗癌解毒，諸藥相配，兼顧肺癌痰、瘀、氣之病理變化，共奏化痰散結、活血化瘀、益氣養陰之功[13]。此外，有研究發現，在化療治療惡性腫瘤的過程中聯合中醫藥進行輔助治療，起到減毒增敏的作用，能增強患者對化療藥物的耐受性[17]，對于患者生活質量的改善十分有利。

綜上所述，在化療治療中晚期 NSCLC 的過程中聯合益肺消癌湯進行輔助治療，能顯著下調VEGF、MMP-2 和 MMP-9 的表達水平，對病情發展起到有效的抑制作用，同時提高患者的生存質量，值得在臨床推廣。