糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺及奧曲肽治療Graves眼病的臨床療效

楊 露，宋婭琴，馬曉梅

0引言

Graves眼病(Graves’ ophthalmopathy，GO)系Graves病特殊表現(xiàn)之一，屬成人發(fā)病率較高的眼眶疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療相對(duì)棘手[1]。目前多認(rèn)為GO發(fā)病與機(jī)體免疫系統(tǒng)在甲狀腺球蛋白、促甲狀腺素受體等自身抗原長(zhǎng)期刺激后產(chǎn)生大量甲狀腺刺激性抗體引起眼眶及其他組織廣泛性損害有關(guān)，導(dǎo)致眼球突出、眼瞼攣縮、眼球活動(dòng)受限、結(jié)膜充血，造成視神經(jīng)功能障礙及復(fù)視等一系列問題[2]。根據(jù)以上病因?qū)O多主張采用免疫抑制劑治療，常用藥物以糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等為主，前者可快速緩解GO充血、水腫、疼痛等癥狀，改善突眼、眼肌麻痹，但不良反應(yīng)居多[3]。后者可調(diào)節(jié)機(jī)體體液、細(xì)胞免疫，改善畏光、充血等眼部刺激征，適宜于糖皮質(zhì)激素療效欠佳患者，被證實(shí)可減輕GO眼部癥狀[4]。奧曲肽則為人工合成生長(zhǎng)抑素類藥物，早期多用于內(nèi)分泌腫瘤及消化系統(tǒng)疾病治療中[5]，近年來發(fā)現(xiàn)其可通過抑制T淋巴細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抑制葡糖胺聚糖生成，改善GO球后組織浸潤(rùn)[6]。但對(duì)以上三種藥物用于GO中的療效對(duì)比鮮少見報(bào)道。本研究現(xiàn)對(duì)糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺及奧曲肽治療GO的療效及安全性進(jìn)行比較，旨在確立GO治療綜合價(jià)值最優(yōu)藥物選擇，以期為指導(dǎo)GO臨床治療提供新依據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性選取2018-06/2019-10我院收治的GO患者102例152眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合GO診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)有甲狀腺功能亢進(jìn)病史；(3)伴不同程度眼脹、突眼、畏光、流淚、眼球疼痛、眼眶水腫等眼征；(4)經(jīng)眼部CT檢查無球后占位病變；(5)接受糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺或奧曲肽治療；(6)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎肺功能不全；(2)合并糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證(骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、精神疾病、糖尿病、高血壓等)；(3)眼眶炎性甲瘤、硬腦膜動(dòng)脈海綿竇瘺或頸動(dòng)脈海綿竇瘺患者；(4)眼部腫瘤或顱內(nèi)腫瘤患者；(5)近視、青光眼等其他眼部疾病患者；(6)全身感染性疾病及其他自身免疫性疾病患者；(7)已接受球后放療或糖皮質(zhì)激素治療或其他藥物干預(yù)者。根據(jù)治療方式分為糖皮質(zhì)激素組(33例51眼)、環(huán)磷酰胺組(38例59眼)、奧曲肽組(31例42眼)。三組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、GO分級(jí)、眼內(nèi)壓(IOP)、甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antibody，Ts-Ab)陽性例數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有患者均對(duì)治療方案知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法三組均給予常規(guī)對(duì)癥處理[8]，控制甲狀腺功能亢進(jìn)(呋塞米，口服，每次20mg，每日2次，用藥4wk；螺內(nèi)酯，口服，每次20mg，每日2次)，戒煙，禁含碘食物，低鹽飲食，眼部護(hù)理(日常戴深色眼鏡或眼罩，避免強(qiáng)光、異物或灰塵等刺激，每日睡前患眼均涂紅霉素眼膏)，保持充足睡眠。糖皮質(zhì)激素組給予糖皮質(zhì)激素治療，甲基強(qiáng)的松龍(國(guó)藥準(zhǔn)字H20060054)0.5g溶于500mL 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注，每日1次，持續(xù)2wk后調(diào)整為強(qiáng)的松片(國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)治療，口服，30mg/d，每2wk逐漸減量(每次5mg)，持續(xù)治療10wk，總療程12wk。環(huán)磷酰胺組采用環(huán)磷酰胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857)治療，環(huán)磷酰胺0.2g溶于500mL 5%葡萄糖溶液內(nèi)，靜脈滴注，間隔1日1次，2wk后改為每次0.4g，2wk 1次，總療程12wk。奧曲肽組采用奧曲肽(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020229)治療，肌內(nèi)注射，每次0.1mg，每日1次，2wk后調(diào)整為每次0.1mg，每周3次，總療程12wk。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)眼征評(píng)估。治療前、治療12wk均對(duì)患者突眼、復(fù)視、眼內(nèi)壓及視力進(jìn)行檢查，采用亨氏突眼計(jì)測(cè)定眼球突出度，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表測(cè)定裸眼視力，非接觸式眼壓計(jì)測(cè)定眼內(nèi)壓，并要求患者對(duì)自覺復(fù)視情況進(jìn)行自我評(píng)估，分為無復(fù)視、間斷復(fù)視、持續(xù)復(fù)視。(2)眼部活動(dòng)度評(píng)分。治療前、治療12wk均采用甲狀腺相關(guān)眼部活動(dòng)度評(píng)分(clinical activity score，CAS)量表進(jìn)行眼部活動(dòng)度評(píng)價(jià)，包括自發(fā)性球后疼痛、眼球運(yùn)動(dòng)疼痛、眼瞼紅斑、結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫、眼瞼水腫、淚阜腫脹等7項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)1分，總分0～7分，CAS≥4分表示活動(dòng)，積分越高，提示活動(dòng)度越高。(3)眼部超聲檢查。治療前、治療12wk均行眼部超聲檢查，高頻電子線陣掃描，探頭頻率7.5～10MHz，平臥，雙眼仰視，眼瞼皮膚涂耦合劑，眼部縱橫切面掃描，晶狀體位于中央且可清晰顯示球后方眶尖、雙側(cè)眶骨回聲及視神經(jīng)斷面圖時(shí)，采集圖像，測(cè)量眼軸、球橫徑、球尖距、球后軟組織周長(zhǎng)、面積及體積。(4)甲狀腺激素相關(guān)受體及抗體檢測(cè)。治療前、治療12wk均采集外周靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)的變化。(5)甲狀腺體積。治療前、治療12wk均行甲狀腺超聲檢查，探頭頻率5～14MHz，測(cè)定甲狀腺體積變化。(6)記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效評(píng)估：三組患者均于總療程結(jié)束后參照文獻(xiàn)[9]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療效果：(1)顯效：軟組織受累明顯改善，眼球突出減少超過3mm，眼外肌受累明顯改善；(2)有效：軟組織受累減輕，眼球突出減少2～3mm，眼外肌受累減輕；(3)無效：眼征無明顯改變或有加重，眼球突出未見任何改善。總有效率=(顯效眼數(shù)+有效眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

表1 三組患者一般資料比較

表2 三組患者治療效果比較 眼(%)

表3 三組患者治療前后突眼、眼內(nèi)壓、視力及CAS評(píng)分比較

2結(jié)果

2.1三組患者治療效果比較三組患者療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=8.992，P=0.011)。糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組療效優(yōu)于奧曲肽組(H=11.662，P=0.001；H=10.223，P=0.001)，糖皮質(zhì)激素組與環(huán)磷酰胺組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=0.021，P=0.986，表2)。

2.2三組患者治療前后眼征評(píng)估及CAS評(píng)分比較三組患者治療前后眼內(nèi)壓無明顯改變(均P>0.05)。治療12wk，三組患者眼球突出度、CAS評(píng)分均降低，視力改善，與同組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療12wk，糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組患者眼球突出度、CAS評(píng)分均低于奧曲肽組(均P<0.05)，但糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組各觀察指標(biāo)對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.3三組患者治療前后自覺復(fù)視情況比較治療前和治療12wk，三組患者自覺復(fù)視癥狀情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=0.001，P=0.999；H=3.062，P=0.216)。治療12wk，三組患者自覺復(fù)視情況均改善，糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組均優(yōu)于同組治療前(Z=3.102，P=0.002；Z=2.632，P=0.008)，奧曲肽組與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.132，P=0.257，表4)。

2.4三組患者治療前后眼部超聲檢查結(jié)果比較三組患者治療前后眼軸長(zhǎng)度、球橫徑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療12wk，三組患者球尖距、球后軟組織周長(zhǎng)、面積及體積均較同組治療前降低(均P<0.05)。治療12wk，糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組患者球尖距和球后軟組織周長(zhǎng)、面積、體積均低于奧曲肽組(均P<0.05)，但糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表5)。

2.5三組患者治療前后TRAb、TPOAb及甲狀腺體積比較治療前，三組患者TRAb、TPOAb、甲狀腺體積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12wk，三組患者TRAb、TPOAb、甲狀腺體積較同組治療前降低(均P<0.001)。治療12wk ，糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組患者TRAb、TPOAb、甲狀腺體積低于奧曲肽組(均P<0.05)，但糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表6、7)。

表4 三組患者治療前后自覺復(fù)視情況比較 眼(%)

表5 三組患者治療前后眼部超聲檢查結(jié)果比較

表6 三組患者治療前后TRAb和TPOAb比較

2.6三組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，糖皮質(zhì)激素組體質(zhì)量增加及總不良反應(yīng)發(fā)生率均高于環(huán)磷酰胺組與奧曲肽組(均P<0.0167)，環(huán)磷酰胺組、奧曲肽組組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.0167，表8)。三組不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)護(hù)胃、補(bǔ)鉀等對(duì)癥處理后癥狀均有不同程度緩解。

3討論

GO為Graves病常見甲狀腺腺外癥狀，約1/4～1/2 Graves病患者可能伴發(fā)GO，約65%輕中度GO患者可自行緩解，約20%患者眼征無明顯改變，約15%患者眼征可能繼續(xù)惡化，影響視功能[10]。GO病理機(jī)制尚未完全明確，目前尚缺乏特異性治療藥物和理想治療手段，系困擾內(nèi)分泌科醫(yī)師及眼科醫(yī)生的難題[11]。主流觀點(diǎn)認(rèn)為GO為細(xì)胞免疫與體液免疫自身作用的結(jié)果[12-13]，對(duì)其治療多建議選擇免疫抑制劑干預(yù)[14]。早期報(bào)道證實(shí)，免疫抑制劑抑制GO患者球后組織自身抗原生成，緩解突眼癥狀[15]。糖皮質(zhì)激素為GO治療常用免疫抑制類藥物，被證實(shí)可降低GO局部免疫活性細(xì)胞水平，降低眼眶成纖維細(xì)胞表達(dá)，減少眼部炎癥浸潤(rùn)及細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)GO癥狀改善[16]。環(huán)磷酰胺同樣為免疫抑制類藥物，可通過殺傷免疫細(xì)胞，抑制機(jī)體自身免疫活性，改善結(jié)膜充血、腫脹、畏光等眼部刺激征[17]。早期報(bào)道環(huán)磷酰胺作為免疫抑制劑對(duì)諸多自身免疫疾病機(jī)體免疫調(diào)節(jié)均有明顯作用[18-19]。奧曲肽具有類似生長(zhǎng)抑素的藥理作用，對(duì)內(nèi)分泌腫瘤控制有效[20]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽可抑制成纖維細(xì)胞增殖，抑制球后成纖維細(xì)胞DNA合成[21]。相關(guān)報(bào)道顯示，奧曲肽可直接抑制T淋巴細(xì)胞活化及增殖，抑制自身免疫反應(yīng)[22]。馮希敏等[23]發(fā)現(xiàn)，奧曲肽與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用可減輕突眼癥狀。但對(duì)上述三種藥物治療GO療效的比較尚缺乏臨床報(bào)道。樊琳琳等[24]采用小劑量環(huán)磷酰胺治療GO發(fā)現(xiàn)其與糖皮質(zhì)激素藥效類似，且可減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)環(huán)磷酰胺與奧曲肽治療GO療效差異尚未明確。本研究三組患者分別采用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、奧曲肽治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12wk，糖皮質(zhì)激素組與環(huán)磷酰胺組療效相似，這與Halstenberg等[25]研究結(jié)果相似，且糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組療效皆優(yōu)于奧曲肽組，表明糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺較奧曲肽治療GO療效更典型。

表7 三組患者治療前后甲狀腺體積比較

表7 三組患者治療前后甲狀腺體積比較

組別例數(shù)治療前治療12wktP糖皮質(zhì)激素組3332.46±5.6326.35±2.76a6.959<0.001環(huán)磷酰胺組3833.14±4.9726.52±3.01a8.751<0.001奧曲肽組3132.96±5.3428.14±1.795.546<0.001 F0.2356.354P0.7910.002

注：a P<0.05 vs 奧曲肽組。

表8 三組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺治療GO對(duì)患者眼征及安全性的影響尚存在爭(zhēng)論。郝海榮等[26]認(rèn)為，環(huán)磷酰胺多用于無法耐受糖皮質(zhì)激素治療的患者。也有報(bào)道認(rèn)為，環(huán)磷酰胺單藥治療效果不及糖皮質(zhì)激素。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12wk，糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組及奧曲肽組患者眼征均有所改善，尤其以糖皮質(zhì)激素組與環(huán)磷酰胺組眼球突出度、CAS評(píng)分、復(fù)視自覺癥狀改善更明顯，同時(shí)患者球尖距和球后軟組織周長(zhǎng)、面積及體積均縮小，較奧曲肽組更明顯，進(jìn)一步證實(shí)糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺治療GO有相似的療效，均可緩解GO眼部癥狀，考慮兩者均可抑制局部免疫活化，減輕機(jī)體免疫反應(yīng)，減少眼眶成纖維細(xì)胞增生，改善眼外肌運(yùn)動(dòng)功能，減輕眼部充血、腫脹，避免炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而減輕突眼癥狀，避免視神經(jīng)損傷；同時(shí)可快速抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞功能，抑制免疫母細(xì)胞分裂及增殖，避免漿細(xì)胞合成抗體，抑制致敏淋巴細(xì)胞生成，可降低局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制糖胺聚糖釋放，故對(duì)GO療效更確切[27]。相對(duì)而言，奧曲肽主要抑制T淋巴細(xì)胞分泌相關(guān)淋巴因子及增生反應(yīng)，減少成纖維細(xì)胞分泌葡糖胺聚糖，緩解突眼癥狀，一般對(duì)眼眶內(nèi)淋巴生長(zhǎng)抑素受體陽性病例有更優(yōu)的療效[28]。本研究還發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素組、環(huán)磷酰胺組患者治療12wk后甲狀腺體積和TRAb、TPOAb水平均較奧曲肽組更低，考慮經(jīng)靜脈注射糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺不僅可經(jīng)由血液循環(huán)進(jìn)入眼眶組織，避免眼肌淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕眼眶組織水腫，避免免疫復(fù)合物形成[29]；同時(shí)可直接作用于甲狀腺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞及免疫復(fù)合物，減輕GO患者自身免疫反應(yīng)，降低TRAb、TPOAb水平，逆轉(zhuǎn)自身免疫病變所致甲狀腺病理改變，縮小甲狀腺體積[30]。在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺組、奧曲肽組整體不良反應(yīng)發(fā)生率低于糖皮質(zhì)激素組，這與胡詠新等[31]相關(guān)報(bào)道結(jié)論類似，表明相比糖皮質(zhì)激素，環(huán)磷酰胺、奧曲肽用藥安全性更高。

本研究結(jié)果顯示，三種藥物中糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺治療GO較奧曲肽療效更確切，可改善GO眼征，緩解GO相關(guān)甲狀腺病變，且環(huán)磷酰胺相比糖皮質(zhì)激素治療GO安全性更高，不良反應(yīng)少，故認(rèn)為環(huán)磷酰胺治療GO可行性及安全性最高，可作為GO藥物治療的優(yōu)先選擇。