雷珠單抗治療伴或不伴視網膜前出血的ROP的療效觀察

彭 琴，李晶明，鄒 瓊，張鳳俊，劉秋平

0引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)是發生在早產兒或低體質量兒的一種視網膜血管增殖性疾病，是導致兒童盲的首要原因。流行病學調查結果顯示，在全球每年1300萬的早產兒中，ROP患兒的數量可達到每年5萬人[1]。而我國隨著二孩政策的開放，生育高峰和高齡生產的重疊，使得ROP發病率呈現出逐漸升高的趨勢。ROP的發病過程主要有兩個階段：第一階段的特點是視網膜內血管生長停滯，視網膜和脈絡膜血管叢的微血管變性，這是由于早產兒出生后相對較高的氧氣濃度造成的；第二階段在缺血無血管視網膜中開始，進行性代謝需求觸發了生長因子的表達，這些生長因子參與病理性血管的生成和發展，進而導致嚴重的視力損害和(或)失明[2-3]。如果不給予及時干預，ROP可以從血管增殖進展到牽引性視網膜脫離，嚴重危害患兒視力。近年來，研究發現血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是ROP血管異常和纖維血管增生的主要細胞因子[4]，而以往ROP的經典治療方法視網膜激光光凝術由于其可以引起永久性周邊視網膜破壞，造成周邊視野損害，使得玻璃體腔注射抗VEGF藥物逐漸成為治療ROP的主要手段。臨床工作中，我們發現許多重型ROP伴有視網膜前出血(preretinal hemorrhage，PRH)，而以往的研究提示PRH是ROP發生發展早期的一個危險因素，而且與早期的嚴重性有關，不給予及時處理，往往造成很嚴重的后果[5-6]。本研究回顧性對比分析玻璃體腔注射雷珠單抗治療伴或不伴PRH的ROP患兒的療效情況。

表1 兩組患兒一般資料比較

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2017-04/2018-01在南昌大學附屬眼科醫院行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒34例66眼，其中男21例41眼，女13例25眼。本研究中8例患兒存在一只眼為ROP伴PRH，另外一只眼為ROP不伴PRH，分別按單眼病情計入不同組別。根據我國早產兒視網膜病變篩查指南(2014年)[7]建議將閾值期ROP、1型閾值前ROP及急進性后部型ROP(AP-ROP)作為治療指征。按ROP患兒中伴或者不伴PRH將患兒分為ROP伴PRH組26眼與ROP不伴PRH組40眼，兩組患兒一般資料比較見表1。本研究通過本院倫理委員會審批，所有患兒監護人知情并簽署了知情同意書。

1.2方法所有患兒的玻璃體腔注射雷珠單抗治療均在我院無菌層流手術室表面麻醉下進行，術前結膜囊常規5%聚維酮碘溶液沖洗2次，棉簽沾干注射部位，顯微有齒鑷固定眼球，于角膜緣后1.0mm處平行于視軸進針至玻璃體腔[8]，注入雷珠單抗注射液0.025mL(0.25mg)，術后妥布霉素地塞米松眼膏包眼，術后3d常規使用左氧氟沙星滴眼液滴眼(4次/日)。術后3d檢查患眼前房及屈光介質，雙目間接眼底鏡檢查眼底情況。術后1、2wk，1、2、3、6、9、12mo，采用Retcam Ⅲ收集眼底彩照檢查患眼的眼底情況，常規拍攝6張圖片，包括：后極部1張(以視盤為中心)、顳側圖像2張(以視盤鼻側緣為界1張、以黃斑鼻側緣為界1張)、鼻側圖像1張(以近視盤鼻側緣為界)、上方圖像1張(以視盤下方邊緣為界)、下方圖像1張(以視盤上方邊緣為界)，其中鼻側、顳側圖片均以視盤與黃斑連線為水平標準，觀察和記錄病變消退及視網膜血管發育情況。

表2 兩組患兒玻璃體腔注射雷珠單抗治療后療效比較眼(%)

療效判斷標準: 附加病變及嵴完全消退，無新生血管和新的嵴形成，且病情穩定判斷為治愈；隨訪期間內再次出現新生血管或嵴或纖維膜持續增生牽拉視網膜，甚至發展為ROP 4期者為需要二次治療標準，結合具體情況選擇具體治療方案，并重新開始觀察項目。

統計學分析：采用SPSS19.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；兩組患兒間閾值病變及1型閾值前病變眼數占比的比較均采用Pearsonχ2檢驗，兩組間AP-ROP眼數占比和一次治愈構成比比較采用連續性校正的χ2檢驗，P<0.05提示差異有統計學意義。

2結果

兩組患兒經過玻璃體腔注射雷珠單抗治療后療效比較差異有統計學意義(χ2=10.267，P=0.01)，見表2。隨訪12mo間ROP伴PRH組有9眼和ROP不伴PRH組有1眼經過二次玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療，均全部治愈。兩組患兒典型病例治療前后眼底彩照見圖1、2。

3討論

以往的研究發現與ROP預后相關的危險因素主要包括：(1)治療前視網膜或玻璃體出血；(2)血管或血管交界處上方玻璃體呈白色、纖維狀混濁；(3)Ⅰ區ROP；(4)第1次檢查時出現連續5個時鐘位以上的3期病變者；(5)AP-ROP的存在；(6)激光光凝治療失敗等[9-12]。這些危險因素的存在，往往提示ROP預后不佳，因此在治療過程中需要密切觀察病情變化，及時采取應對措施。本研究主要針對PRH這個危險因素，我們的研究發現雷珠單抗治療伴PRH的ROP,1次治愈構成比明顯低于不伴PRH的ROP組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)，所有需要二次治療病例經過再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療可以得到治愈。

本研究中不伴PRH的ROP患兒玻璃體腔首次注射雷珠單抗治療1wk后，40眼視網膜血管迂曲擴張明顯減輕，視網膜嵴寬度以及高度降低，2wk后視網膜血管迂曲擴張進一步降低，視網膜嵴寬度以及高度繼續回退，治療1mo后與2wk后表現基本相似，治療2mo后6眼出現視網膜血管弓終末血管迂曲度增加，但視網膜嵴無明顯變化，治療6mo視網膜嵴消退，視網膜血管迂曲度降低，僅1眼在首次治療2mo后出現視網膜血管迂曲度加重，視網膜嵴增粗增寬，給予二次玻璃體腔注射雷珠單抗治療后治愈。伴PRH的ROP患兒玻璃體腔首次注射雷珠單抗治療1wk后，26眼視網膜血管迂曲明顯減輕，視網膜嵴回退，治療1mo后表現與治療2wk后基本相似，視網膜嵴回退，視網膜血管迂曲減輕，但是在治療2mo后，17眼視網膜血管迂曲度繼續減低，視網膜嵴進一步回退，9眼視網膜血管迂曲度不降反增，視網膜嵴增粗增寬，判斷為需要二次治療，對需要二次治療的9眼給予了再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療，經過隨訪12mo，9眼均治愈。

圖1 ROP伴PRH組患兒治療前后眼底彩照 A：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術前1d；B：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術后1mo；C：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術后2mo，即第2次玻璃體腔注藥術前1d；D：第2次玻璃體腔注射雷珠單抗術后3.5mo。

圖2 ROP不伴PRH組患兒治療前后眼底彩照 A：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術前1d；B:第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術后3mo。

此外，我們的研究還發現閾值病變眼數的占比在ROP伴PRH組73%(19眼)高于ROP不伴PRH組45%(18眼)，而1型閾值前病變眼數占比在ROP伴PRH組12%(3眼)低于ROP不伴PRH組50%(20眼)，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組間AP-ROP眼數占比、平均出生胎齡、平均出生體質量及平均初治矯正胎齡的差異均無統計學意義(P>0.05)。因此我們推測，閾值期ROP發生PRH的可能性更大，1型閾值前ROP發生PRH的可能性更小，這也符合ROP的發病特點，閾值病變要重于1型閾值前病變。至于AP-ROP眼數占比在兩組間無差異，可能與其樣本量太小有關，因此需要更大的樣本量來進一步證實。

以往的許多研究顯示PRH或者玻璃體出血是視網膜脫離的重要預測因素，并且在實驗研究中證實與視網膜脫離密切相關[11-13], 在Capone等[14]的研究中，2例伴有濃密PRH的Ⅰ區ROP患兒，進展成為5期視網膜脫離。在Kim等[6]的研究中，在8眼血管化視網膜內有局限性PRH，其中7眼(87.5%)發生視網膜脫離。因此推測，PRH在血管化視網膜內的存在是預測視網膜脫離進展的重要危險因素。而在我們的研究中并未發生視網膜脫離的情況，這可能與我們使用玻璃體腔注射雷珠單抗治療密切相關。眾所周知，VEGF在ROP的發病過程中起著非常重要的作用，而PRH很可能與ROP的視網膜血管異常有關[15-16]，玻璃體腔注射雷珠單抗后可以迅速降低玻璃體腔內的VEGF水平[17-18]，其效果遠比視網膜激光光凝降低玻璃體腔VEGF水平快。我們的研究發現玻璃腔注射雷珠單抗治療伴PRH的ROP組的1次治愈構成比明顯低于不伴PRH的ROP組，而需要二次治療構成比則明顯高于不伴PRH的ROP組，這說明PRH對ROP有著一定的影響，而至于這種影響的具體機制可能需要進一步的深入研究，不過我們的研究中所有需要二次治療病例經過再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，均達到治愈。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗可以有效治療ROP伴或不伴PRH患兒，對于部分需要二次治療病例需要進行再次注射治療。我們的研究中ROP伴PRH的患兒未出現視網膜脫離的情況還可能與我們的病例數量有限有關，隨著抗VEGF藥物的出現，是否可以扭轉伴PRH的ROP患兒發生視網膜脫離，還需要進一步更深入、更大的樣本量的研究。