振幅整合腦電圖在預判新生兒高膽紅素血癥不良預后中的價值研究

吳麗燕，鄒友富，郭 梁，黃輝文

(廣東省珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000)

新生兒高膽紅素血癥是常見新生兒疾病，可引起急性膽紅素腦病(ABE)。ABE早期的體征和癥狀可能是不典型，容易被忽略。ABE中后期，患兒癥狀、體征比較明顯時可能已經造成比較重的腦損傷，容易發生核黃疸，留有后遺癥的風險顯著增加。ABE早期、中期積極的治療可能會逆轉膽紅素的神經毒性，降低死亡率、致殘率[1]。顱磁共振成像(MRI)和腦干聽覺誘發電位(BAEP)是目前可用于識別ABE的方法[2]。但是 MRI 及 BAEP 檢查均有一定的局限性。ABE時膽紅素會損害神經元和星形膠質細胞，并且通常會影響基底神經節和丘腦下層[2]，與皮層神經元的電活動密切相關[3]。而振幅整合腦電圖(aEEG )是一種簡便、有效的神經功能評價方法，是新生兒重癥監護室監測、評估新生兒腦功能和腦損傷的重要手段和方法。本研究探討 aEEG對足月新生兒高膽紅素血癥預后評估的臨床價值，以期為治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：入組標準：①血清總膽紅素水平≥342 μmol/L;②胎齡37～42周;③日齡1～28天。排除標準：①合并嚴重感染性疾病如膿毒癥、化膿性腦膜炎等;②合并遺傳代謝性疾病;③合并外觀畸形或染色體疾病;④巨細胞病毒、單純皰疹病毒、弓形體等致畸病原檢測陽性;⑤合并顱腦畸形、顱內出血等。診斷標準：參照ABE診斷標準[4]，根據新生兒膽紅素致神經功能障礙(BIND)評分對ABE進行分級，分為輕度(1～3分)、中度(4～6分)及重度(7～9分)。本次研究經過我院醫學倫理委員會同意。

1.2方法：aEEG及BAEP檢查方法如下。

1.2.1aEEG監測：在患兒自然安靜狀態下采用NicoletMonitor腦功能監測儀進行aEEG監測。連續記錄來自F3、F4、T3、T4、C3、C4、O1、O2八個信號采集點的aEEG、睡眠覺醒周期。輸出速度為6 cm/h，單位為μV，監測時間為6 h。

1.2.2BAEP檢查方法：使用日本光電 9 204 k型肌電誘發電位儀。患兒處于安靜狀態，耳機給聲，單耳短聲刺激，分析各波波峰潛伏期(PL)，波幅及波間潛伏期(IPL)。

1.3評定標準：①BAEP判斷標準：符合以下任一項者為 BAEP 異常：①Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波PL與波峰IPL>對照組±2.5 SD；②Ⅰ、Ⅲ、V 波缺失；③兩耳間 PL和(或)IPL之差>0.4 ms。②aEEG 結果判斷標準：正常 aEEG：振幅正常且無癲樣活動；輕度異常aEEG：振幅輕度異常或振幅正常伴癲樣活動；重度異常aEEG：振幅輕度異常伴癲樣活動、振幅重度異常伴或不伴癲樣活動。③頭顱MRI檢查：采用美國 GE公司生產的 GE 1. 5T Signa HI進行頭顱MRI檢查。掃描序列包括:快速自旋回波(FSE)序列橫斷面 T1 WI、T2 WI及彌散加權 DWI 序列，并觀測雙側蒼白球 T1WI、T2WI 的信號強度。④隨訪使用Bayley嬰兒發育量表第2版來評估12個月時的智力和行為。將具有心理運動發展指數(PDI<70)的嬰兒轉介給康復醫生以進一步診斷腦性癱瘓(CP)。不良結果定義為因ABE死亡或CP，智力發育指數(MDI)<70，聽覺障礙，視力異常、或牙齒或一種或多種生存牙釉質發育不良。

2 結果

2.1患兒一般情況分析:2017年7月～2018年10月珠海市婦幼保健院新生兒科達到入組標準入組患兒131例，血清總膽紅素水平(411.74±60.00)μmol/L，男75例，女56例，日齡1～21天，胎齡37.29～41.57周，體質量2 780～3 980 g。其中新生兒ABO溶血病35例，Rh溶血病6例，G-6-PD缺乏癥12例，其余78例患兒未找到明確病因。入組患兒BIND評分：輕度(0～3分)112例、中度(4～6分)15例、重度(7分以上)4例。入組患兒有16例失訪。根據隨訪結果，將入組患兒分為預后不良組及預后良好組。預后不良組患兒血清膽紅素水平顯著高于預后良好組。兩組患兒胎齡、日齡、性別、出生體質量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 入組患兒基本情況比較

所有患兒總共診斷出26例ABE。所有131例嬰兒均接受了BAEP檢查，121例患兒完成aEEG檢查；114例患兒接受了MRI檢查。隨訪至12個月時，MDI<70分者4例，聽力異常者3例，語言發育遲緩1例，CP 2例，總預后不良患兒5例。

2.2aEEG、BIND、BAEP、MRI檢查與神經系統不良預后的關系：見表2～表4。

2.2.1aEEG與不良預后的關系分析：中重度異常aEEG對新生兒重度高膽紅素血癥遠期不良預后的預測靈敏度為80%，特異性為87.07%，陽性預測值為21.05%，陰性預測值為99.02%。重度異常aEEG 聯合腦干聽覺誘發電位對新生兒重度高膽紅素血癥遠期不良預后的預測靈敏度為100%，特異度為85.34%，陽性預測值為22.73%，陰性預測值為100%。aEEG或aEEG聯合BAEP陽性預測值不高，有較高的陰性預測值。見表3。多因素Logistic 回歸分析顯示aEEG 檢查結果異常者出現不良預后風險升高(OR=31.518)。見表4。

2.2.2其他檢查與不良預后的關系分析：預后不良組患兒BAEP、MR異常率顯著高于預后良好患兒。見表2。BAEP檢查對不良預后的靈敏度為80%，特異度為89.68%，陽性預測值為23.53%，陰性預測值為99.12%。見表3。多因素Logistic 回歸分析顯示，BAEP檢查異常者神經系統不良預后風險顯著升高(OR=438.361),BAEP是預后不良的危險因素(P<0.05)。見表4。

表2 不同檢查方法與神經系統不良預后的關系分析(例)

表3 不同檢查對神經系統不良預后的預測比較(%)

表4 不同檢查方法對神經系統不良預后的多因素Logistic回歸分析

3 討論

ABE仍然是全世界發病率和死亡率的重要原因，特別是在低中等收入國家，其可占新生兒死亡的15%。膽紅素腦病(BE)是腦癱，發育遲緩和聽力障礙的重要原因，特別是在中低收入國家[2]。驗尸和動物研究表明，BE由于膽紅素導致蒼白球、丘腦底核、海馬、動眼神經核、腹側耳蝸核、浦肯野小腦的細胞和齒狀核等部位神經損傷引起[5]。膽紅素誘導的神經元損傷的機制尚不完全清楚，可能包括膽紅素誘導的脂質過氧化、神經炎性反應、興奮性毒性以及持續的能量衰竭等[6]。已經在體內證實膽紅素使小神經膠質細胞的活化，導致促炎細胞因子，例如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1和白細胞介素-6的分泌增多， 增強炎性反應、導致受影響細胞的壞死[7]。Gunn大鼠實驗證據支持這種推理。Gunn大鼠注射磺酰胺，其競爭性從白蛋白中置換膽紅素，并且所得的游離膽紅素擴散到腦中并引起ABE。在這個動物模型中，有強有力的證據支持慢性小膠質細胞激活導致慢性神經炎性反應[8]。

膽紅素改變大腦代謝，損害基底神經節和丘腦，并破壞皮質- 基底神經節-丘腦環，下丘腦-蒼白球環與皮質神經元電活動有關[9]。BE急性期腦損傷，可能導致腦電圖信號的幅度、頻率和連續性出現各種異常。

AlOtaibi等報告了12例患有嚴重高膽紅素血癥和BE的新生兒，只有5例接受了腦電圖檢查。腦電圖結果表明存在多焦點峰、廣義峰和多峰以及不連續和間歇性異步背景[10]。

國內有研究顯示高膽紅素血癥以非線性方式顯著影響足月新生兒的睡眠-覺醒周期，這可能與神經后遺癥的相關[11]。Lian Zhang研究發現高膽紅素血癥可以選擇性地誘發顳葉和枕葉的癲癇發作[12]。

本研究中，不良預后患兒有80%出現aEEG中重度異常。aEEG對新生兒重度高膽紅素血癥遠期不良預后的預測靈敏度為80%，特異性為87.07%，陽性預測值為21.05%，陰性預測值為99.02%。aEEG 檢查結果異常者出現神經系統不良預后風險有升高。

本次研究不良預后患兒中有一例患兒腦電圖未見異常，可能是腦電圖主要反映大腦皮質神經元的腦電活動，而膽紅素腦損傷最常見部位為蒼白球，蒼白球受損時因其解剖位置關系其腦電活動信號較為微弱，aEEG 未發現異常考慮與此有關。另外膽紅素導致的腦損傷可能是一個慢性炎性反應過程，早期腦損傷未達到一定程度可能腦電圖檢查時不能檢查出異常。Guèrses等 使用傳統的腦電圖觀察嬰兒的睡眠-覺醒周期，發現經歷過新生兒高膽紅素血癥的嬰兒在出生后12周仍然表現出睡眠-覺醒周期異常[13]。

聽覺系統是對膽紅素毒性最敏感的神經系統[2]。腦干聽覺誘發反應是一種有效的非侵入性篩查工具，在檢測聽力損傷時靈敏度為100%，特異性為99.7%[14]。 本研究中BAEP預測神經系統不良預后的靈敏度為80.00%，特異度為89.68%，陽性預測值為23.53%，陰性預測值為99.12%(見表3)。Logistic 回歸分析顯示，BAEP檢查結果異常者出現預后不良風險顯著升高(OR=438.361)，BAEP是預后不良的危險因素(P<0.05)。與國外研究一致。

顱磁共振成像(cMRI)常用于檢測膽紅素神經毒性。在ABE中，MRI可顯示蒼白球和丘腦底核的特征性T1-高信號受累，而KSD通常表現出相同區域的T2加權圖像上的信號強度增加。由于髓鞘形成不完整，很容易混淆基底神經節中高T1高信號是否是良性表現。

本研究顯示60%不良預后患兒有異常MRI表現，MRI檢查結果異常患兒出現不良預后風險未見明顯升高。MRI檢查異常不是不良預后的危險因素。

本研究的不足之處在于預后不良患兒病例數較少，可能導致統計學偏差。膽紅素所致腦損傷可能是一個慢性連續的過程，動態監測aEEG可能更能有意義，由于一些特殊原因，本研究未能連續動態監測aEEG變化情況。

綜上所述，aEEG可用于監測高膽紅素血癥患兒腦功能，對患兒不良神經系統預后有預測能力，其預測價值與BAEP相當。聯合aEEG 及BAEP可為預測新生兒高膽紅素血癥神經系統預后提供參考，其高陰性預測值有較高臨床參考價值。本研究表明，aEEG可能是一種有前途的監測手段，應在未來進行更詳細的研究。