固腎定喘丸治療慢性阻塞性肺疾病的有效性和安全性的系統評價*

韓澤璐 王建新 韓 靜 林江濤

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種可防治的呼吸系統疾病，其特征為持續存在的氣流受限，氣流受限成進行性發展，慢性炎癥反應增加、急性加重及其合并癥嚴重危害人類健康。統計數據顯示我國40歲以上人群中COPD的患病率高達8.2%［1］。世界衛生組織（WHO）《COPD全球倡議》（《GOLD》）推薦COPD穩定期吸入糖皮質激素和長效β受體激動劑的聯合制劑及長效抗膽堿藥物［2］以改善呼吸道癥狀、減少急性發作次數、提高生活質量，但長期使用激素會引起相關不良反應，如聲音嘶啞、咽部不適、念珠菌感染和骨質疏松等，增加患者并發癥風險，且價格昂貴，增加患者經濟負擔，嚴重影響COPD患者的依從性及臨床療效；急性期推薦激素聯合抗生素［1］，但COPD患者免疫力低下，易反復感染，長期使用抗生素易產生耐藥性。COPD病程長，病情遷延不愈，西藥治療副作用較多，依從性差，中醫藥有望成為改善COPD患者癥狀及其預后的補充或替代藥物。《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［1］也指出在中醫治療方面：對COPD患者也應根據辨證施治的中醫治療原則，某些中藥具有祛痰、支氣管舒張和免疫調節等作用，值得深入研究［1］。固腎定喘丸從溫腎納氣，健脾利水治療原則出發，目前被廣泛應用于COPD穩定期和急性加重期的輔助治療，可改善用力呼氣容積（FVC）、1秒呼氣量（FEV1）、第1秒呼吸容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC），具有顯著療效，且相對于中藥湯劑，患者依從性更佳，但其療效與安全性并沒有得到全面系統的評價。本研究通過檢索國內外文獻，對符合納入標準的固腎定喘丸治療COPD隨機對照試驗進行系統評價及分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP），中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和Medline、EMbase、Cochrane Library等數據庫，檢索時間從各數據庫建立至2020年2月。中文檢索詞包括：“固腎定喘”“固腎定喘丸”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“慢性阻塞性肺疾病穩定期”；英文檢索詞包括：“Gushen Dingchuan”“Gushen Dingchuan Pill”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“Stable phase of chronic obstructive pulmonary disease”。

1.2 納入與排除標準 納入標準：1）研究類型為隨機對照試驗，無論是否采用盲法。2）研究對象符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［1］診斷標準。3）干預措施為固腎定喘丸單獨使用或合并西醫常規治療（化學藥物/生物制劑），治療時間至少為兩周；對照組采用西醫基礎治療或無干預措施。4）主要結局指標為臨床療效、FEV1/FVC%、FVC、FEV1、圣喬治呼吸問卷（SGRO）量表評分。排除標準：1）臨床試驗受試者不符合診斷標準或診斷標準不明確者。2）干預措施：固腎定喘丸聯合湯劑、自制中藥、中成藥或自擬固腎定喘湯等其他非常規治療方法。3）試驗沒有設置嚴格的對照組，總樣本量＜60例。4）不能獲取全文的文獻研究。5）重復性文獻。6）動物實驗相關文獻及綜述類文獻［2］。

1.3 資料提取 將檢索到的文獻導入文獻管理軟件Endnote進行管理。全文閱讀符合納入標準的全部文獻并提取相關數據：包括標題、作者、發表時間、隨機方式、摘要、文獻序號、文獻代碼形成文獻登記表；研究對象的數目特征、干預措施、對照措施、療程、結局指標、不良反應信息等形成文獻資料提取表。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane質量偏倚風險評估量表ROB（Risk Of Bias），對RCT研究的風險偏倚情況進行評估。每篇文獻有2名研究者分別進行單獨評價并對每一個條目作出評價（“low risk”“unclear risk”“high risk”）：隨機序列的產生；分配隱藏；對受試者和干預提供者施盲；對結果評價者施盲；結果數據完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。如果2人意見一致，則按照共同的評價結果進行文獻質量評估登記；如果2人意見存在分歧，則由第三人參與，共同討論決定。

1.5 統計學處理 應用Review Manager 5.3軟件，采用Meta分析的方法進行證據整合。主要結局包括臨床療效、FEV1/FVC%、FVC、FEV1、SGRO評分。對結果測量方法相同的連續型變量采用加權均數差（WMD）、二分類變量采用相對危險度（RR）對結局指標進行整合，95%CI表示兩者效應量。各指標納入研究合并分析之前，首先用I2進行異質性檢驗，當各研究間統計學異質性可接受時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型；反之各研究間存在較大的統計學異質性（P＜0.10，I2＞50%），采用隨機效應模型，并分析其異質性來源，必要時做敏感性分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程 本研究共檢索關文獻49篇，剔除35篇重復文獻，閱讀文題排除4篇非RCT研究，閱讀摘要排除4篇非單一使用固腎定喘丸作為治療組的RCT研究，排除1篇固腎定喘湯加減干預AECOPD的研究，最終納入文獻5篇［3-7］。具體流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 本研究共納入5篇文獻［3-7］，均為中文文獻，文獻發表時間從2006年至2019年，共566例COPD患者，包含穩定期和急性加重期。所有研究均提及各組在年齡、病程、治療前病情、COPD分期、兩組人數等基線資料方面均衡，差異無統計學意義（P＞0.05）。具體納入文獻、文獻樣本量、隨機對照試驗具體干預措施、對照措施、文獻結局指標以及文獻質量見表1［2］。

2.3 納入研究偏倚風險 總體而言納入文獻質量偏低，納入的5篇RCTs中，4篇文獻［3-7］使用隨機化原則，2篇文獻［4，7］采用隨機數字表法，1篇文獻［5］未提及隨機化原則，其余文獻僅提及隨機；5篇文獻均未對研究者、受試者、數據分析者實施盲法；有1篇文獻［3］臨床療效結局指標報告不充分，以致不能納入Meta分析，存在選擇性偏倚。見圖2。

圖1 文獻檢索納入流程圖

表1 納入文獻基本特征

圖2 納入研究偏倚風險的判斷

2.4 臨床療效評價 4項研究［4-7］報道了臨床有效率，治療組200例，對照組199例。將痊愈、顯效、好轉均視為有效，統計結果顯示治療組臨床有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義［RR=1.23，95%CI（1.13，1.34），P＜0.00001］，見圖3。

圖3 臨床療效的森林圖

2.5 肺功能指標FEV1/FVC、FVC、FEV1的影響 5項研究［3-7］報道FEV1/FVC的比較。統計結果顯示：治療組和對照組比較，FEV1/FVC改善有統計學意義［MD=6.62，95%CI（3.77，9.47），P＜0.00001］，見圖4。本結果指標合并后異質性較高，分析其異質性來源：納入5項研究，其中3項研究［3-4，7］為COPD穩定期，2項研究［5-6］為COPD急性加重期。作敏感性分析后，將穩定期與急性加重期分別進行Meta分析，結果顯示：穩定期I2=0%，P=0.48，納入研究無異質性，治療組和對照組比較，FEV1/FVC改善有統計學意義［MD=4.27，95%CI（3.07，5.46），P＜0.00001］，見圖 5。急性加重期I2=35%，P=0.21，治療組和對照組比較，FEV1/FVC改善有統計學意義［MD=10.03，95%CI（8.45，11.61），P＜0.00001），見圖6。4項研究［3-6］報道了FVC的比較，統計結果顯示：治療組和對照組比較，FVC改善有統計學意義［MD=0.42，95%CI（0.30，0.54），P＜0.00001］，見圖7。3項研究［3，5-6］報道FEV1的比較，統計結果顯示：治療組和對照組比較，FEV1改善有統計學意義［MD=0.45，95%CI（0.33，0.57），P＜0.00001］，見圖8。

圖4 FEV1/FVC的森林圖

圖5 穩定期FEV1/FVC的森林圖

圖6 急性加重期FEV1/FVC的森林圖

圖7 FVC的森林圖

圖8 FEV1的森林圖

2.6 生活質量評價（SGRO評分） 2項研究［4，7］報道了生活質量比較，采用SGRO量表評分，統計結果顯示：治療組和對照組比較，SGRO量表評分降低的改善有統計學意義［MD=-7.73，95%CI（-9.36，-6.11），P＜0.00001］，見圖9。

圖9 SGRO量表評分的森林圖

2.7 安全性分析 2項研究［5-6］報道了固腎定喘丸的安全性。朱勇等［5］研究顯示：兩組患者均未發生不良反應。周勇等［6］研究顯示：相關不良反應有胸痛、疲勞、喘鳴和皮疹，兩組患者發生不良反應差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病屬于中醫“咳嗽”“肺脹”“喘病”等范疇，外邪侵犯肺臟，日久失治，肺氣脹滿，出現咳嗽、喘憋等癥，遷延不愈，反復發作，日久可累及其他臟腑，從而氣虛血瘀，脾虛失運，腎精虧虛。

本次Meta分析結果顯示：固腎定喘丸聯合西醫常規治療COPD較對照組的臨床有效率更高，試驗組和對照組相比FEV1、FEV1/FVC%、FVC均較提高，SGRO評分較對照組降低，合并后差異具有統計學意義（Z療效=4.84，P療效＜0.00001＜0.05；ZFEV1=7.51，PFEV1＜0.00001＜0.05；ZFEV1/FVC=4.55，PFEV1/FVC＜0.00001＜0.05；ZFVC=6.78，PFVC＜0.00001＜0.05；ZS-GRO=9.32，PSGRO＜0.00001＜0.05），以上結果顯示固腎定喘丸聯合治療COPD臨床有效率高，可改善FEV1、FEV1/FVC%、FVC，并可提高患者生活質量，結果優于單純西醫常規治療。另外，本研究共納入的5項研究中，3 項研究［3-4，7］為 COPD 穩定期，異質性分析顯示I2=0%，P=0.48；2項研究［5-6］為COPD急性加重期，異質性分析顯示I2=35%，P=0.21，急性經加重期存在中低強度異質性，而穩定期無異質性，表明穩定期研究結果具有良好的可靠性；固腎定喘丸治療COPD的中醫治則為溫腎納氣，健脾利水，止咳平喘，重于治本；同時，所納入的5項研究中只有1項研究單獨使用固腎定喘丸，其余4項研究均聯合西醫常規治療，由此本研究認為固腎定喘丸聯合西醫常規治療對COPD穩定期患者獲益更大，更加推薦COPD穩定期患者使用。本研究結果顯示不同亞組分類是異質性的來源之一，并且納入研究的質量差異較大、樣本數量較低、沒有描述分配隱藏或盲法，這些因素均會導致異質性較大。

固腎定喘丸由熟地黃、附子、牡丹皮、牛膝、鹽補骨脂、砂仁、車前子、茯苓、鹽益智仁、肉桂、山藥、澤瀉、金櫻子肉組成。方中附子與肉桂相合，補火助陽、引火歸原，補骨脂、益智仁溫腎納氣，陽損及陰，故用熟地黃滋陰益腎，填精益髓，配伍山藥補脾益陰，亦能固腎陽藥得陰藥之柔潤則溫而不燥，陰藥得陽藥之溫通則滋而不膩［7］。砂仁溫脾化濕，補后天之本；澤瀉利濕瀉熱、化濁降脂，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，車前子、茯苓、牛膝利尿通淋、引藥下行，金櫻子固精納氣平喘，全方共奏溫腎納氣，健脾利水，止咳平喘之功效。同時，現代藥理研究表明，附子中所含的烏頭堿類生物堿通過興奮垂體-腎上腺皮質系統和本身具有的皮質激素樣作用而發揮抗炎作用［8］。肉桂所含的肉桂多酚提取物具有抑制急性及亞慢性炎癥反應等作用［4］；同時肉桂揮發油可抑制甲狀腺軸、性腺軸，興奮腎上腺軸，對免疫系統有一定的抑制作用［9］。補骨脂含有天然抗氧化活性物質，其主要抗氧化成分為補骨脂里定［10］。牡丹皮所含丹皮酚能顯著抑制由角叉菜膠所引起的大鼠足腫脹，可明顯降低小鼠腹腔毛細血管通透性，表明丹皮酚具有很好地抗炎作用［11］。熟地黃、牛膝、砂仁、車前子、茯苓、益智仁、山藥、澤瀉、金櫻子均有抗炎，抗腫瘤，增強免疫力作用［6，12-13，20］。雖然組方的藥理、作用機制以及有效成分及濃度還有待更加深入全面的研究，但依據臨床療效、藥物安全性及目前研究結果，固腎定喘丸仍值得臨床進一步推廣應用。

本Meta分析也有不足之處，由于臨床使用固腎定喘丸治療COPD相關研究較缺乏，本次研究納入文獻數量較少，質量一般，存在一定發表偏倚，因此論證強度受到一定限制。將來還需進一步開展設計科學合理的多中心、大樣本、高質量的隨機雙盲對照試驗來驗證上述結論。