不明原因兒童驚厥性癲癇持續狀態患者基因篩查及臨床分析

宋婷婷，孫 娜，李 丹

(1.西北婦女兒童醫院，陜西 西安 710061；2.西安交通大學第二附屬醫院，陜西 西安 710004)

癲癇持續狀態(status epileticus，SE)是常見的神經系統危重急癥之一，若不及時救治，可導致嚴重腦損傷，甚至死亡。癲癇持續狀態具有較高的致殘率和死亡率，全年齡段癲癇持續狀態的發病率為(10～40)/10萬，死亡率接近20%[1]。在兒童癲癇患者中，10%～20%存在癲癇持續狀態[2]。臨床上，癲癇持續狀態分為驚厥性癲癇持續狀態(convulsive status epilepticus,CSE)和非驚厥性癲癇持續狀態(non-convulsive status epilepticus,NCSE)，其中CSE較NCSE常見[3]。發作類型按照病灶起源可分為局灶性、全面性及未知起源，根據病因可分為癥狀性/已知病因、電臨床綜合征和未知病因[4]。及時發現癲癇持續狀態發作并明確病因，對本病治療及預后至關重要。本文擬通過對不明原因的兒童癲癇持續狀態患者進行基因篩查，以確定發病原因，并對基因異常導致癲癇持續狀態的發病特點進行分析描述，以期對臨床工作有一定的指導意義。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2017年1月至2020年12月在西安交通大學第二附屬醫院和西北婦女兒童醫院兒童神經內科就診的不明原因兒童癲癇持續狀態患者資料，并追蹤隨訪患者的生長發育情況。納入標準：①根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)2015年提出的癲癇持續狀態定義[4]，臨床上診斷為癲癇持續狀態；②年齡均小于18歲；③病因不明。

1.2研究方法

收集患者的臨床資料并隨訪其生長發育情況，主要包括人口學資料、發作持續時間、發作頻次、發病原因、基因檢測結果等。比較基因突變與基因正常患者的發作特點、生長發育情況。

1.3統計學方法

采用SPSS 13.0對數據進行處理分析。發作頻次、發作時間、發病年齡等資料均為非正態分布，采用中位數和四分位間距[M(P25～P75)]表示，計數資料采用例數(n)和構成比(%)表示。計量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數資料組間比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1一般資料

CSE患者共335例，其中病因不明的患者85例，占25.37%(85/335)；男性38例，女性47例，男女比為0.81∶1；年齡1.3～18歲，年齡中位數為5.5歲(3.22～8.30歲)，發病年齡中位數為3歲(0.85～5.00歲)。

2.2不明原因癲癇持續狀態患者基因檢測

對85例兒童不明原因癲癇持續狀態患者進行癲癇相關基因檢測分析，基因檢測異常者46例(54.12%)，其中22例為SCN1A基因突變，占47.83%(22/46)；7例為SCN9A基因突變，占15.22%(7/46)；3例為GRIN2A基因突變，占6.52%(3/46)；3例為CNCNA1A基因突變，占6.52%(3/46)；2例為KCNQ2新發突變，占4.35%(2/46)；其余基因突變分別為CLCN2、COL4A2、DEPQL5、SETBP1、PCDH19、ALDH1A1、PGAP、VSPqx和SHROOM4各1例，占比均為2.17%(1/46)，見表1。

表1 驚厥性癲癇持續狀態患者基因檢測結果Table 1 Gene test results of the patients with convulsive status epilepticus

2.3基因突變患者與基因正常患者發作特點比較

比較基因突變患者與非基因突變患者的發作時間、發作頻次、發作年齡發現，發作時間和發作頻次差異無統計學意義(P>0.05)，發病年齡有統計學意義(Z=-3.497，P<0.05)，見表2。

表2 基因突變與基因正常患者發作特點比較[M(P25～P75)]Table 2 Comparison of seizure characteristics of the patients between gene mutation group and none gene mutation group[M(P25～P75)]

2.4基因突變患者與基因正常患者生長發育狀況比較

對基因突變患者與非基因突變患者生長發育情況進行比較，發現差異有統計學意義(χ2=5.695，P<0.05)，見表3。

表3 基因突變與基因正常患者生長發育情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of growth and development of the patients between gene mutation group and none gene mutation group[n(%)]

3討論

3.1 CSE對兒童的危害

癲癇持續狀態是一種較為常見且嚴重的神經系統疾病，在兒童中發病率高于成年人。癲癇持續狀態中，CSE主要是由皮層運動區神經元異常放電所致，臨床表現為全身性強直-陣攣發作、陣攣性發作、肌陣攣發作等；NCSE主要是由其他腦區皮層神經元異常放電引起，主要表現為失神發作、復雜部分性發作等。CSE患者長時間抽搐可導致腦部神經元死亡，若不及時治療會導致腦組織及多器官功能衰竭而死亡或嚴重影響預后，遠期會遺留智力、記憶力下降、精神發育遲緩或癱瘓。同時也可因為合并酸堿代謝失衡、感染、電解質紊亂、呼吸循環衰竭等加速患者死亡，幸存者也可遺留認知受損或發育障礙[5]。

3.2 CSE患者發病原因分析

本研究對不明原因兒童CSE患者資料進行分析，癲癇相關基因異常是導致不明原因兒童CSE的主要病因，占全部病因的54.12%(46/85)，李東等[6]對兒童CSE研究發現癲癇病史、顱腦感染和熱性驚厥是CSE發病的主要病因，占全部病因80.77%。同時，也有文獻指出，新生兒CSE發病的主要因素是發熱和腦結構異常[7]，成人的主要病因為腦血管因素[8]。因此，兒童CSE患者除了關注熱性驚厥、感染、腦結構異常因素之外，對不明原因或有癲癇病史患者，需要盡早進行癲癇相關基因檢測，以明確病因。

3.3病因不明CSE患者基因篩查結果

對癲癇相關基因異常結果進行分析，SCN1A基因突變占比為47.83%(22/46)。SCN1A基因突變不僅是全面性熱性驚厥癲癇附加癥最常見的遺傳學病因，而且也是所有已知癲癇相關基因中最具有相關性的基因[9]。另外，CLCN2基因、GRIN2A基因、ALDH1A1基因均已證實與兒童癲癇相關，PGAP基因、VSPqx基因與精神運動發育遲滯相關，COL4A2基因被認為與腦裂畸形相關[10]，有文獻報道稱SHROOM4基因與兒童顱腦神經發育相關[11]。

3.4基因突變與基因正常患者發作特點及生長發育情況比較

在對基因異常患者和正常患者發作時間、發作頻次、發病年齡、生長發育情況進行對比發現，兩組患者發作時間和發作頻次差異無統計學意義，但基因異常患者發病年齡小于基因正常患者且生長發育情況落后于基因正常患者。因此，對于低齡CSE及伴有生長發育落后的患者更應重視基因篩查。

綜上所述，在臨床工作中應重視CSE發生，特別是對于有癲癇史、熱性驚厥史及顱腦感染的患者或者病因不明患者，應盡早進行基因篩查以明確病因，做到依據病因及時合理化治療。