血清HE4、CEA、CA125與卵巢癌早期診斷及療效的關系

蘆翼飛 孫君拓 劇 龍

卵巢癌為女性常見惡性腫瘤，對患者健康與生命安全有嚴重威脅。卵巢癌早期癥狀不顯著，易被忽略或誤診而錯失最佳治療時機。隨著現代分子生物學、腫瘤學等領域的研究不斷深入，科學家發現較多腫瘤標志物，對腫瘤細胞有敏感性，是腫瘤早期診斷的輔助檢測方式，在早期篩查診斷、療效評估方面有重要作用[1-3]。人附睪蛋白4(HE4)為分泌蛋白，在良性腫瘤、正常組織中表達較低，高表達于癌組織中，對腫瘤早期診斷具有一定價值。癌胚蛋白(CEA)為癌胚抗原，廣泛用于檢測胃腸道腫瘤，該蛋白特異性不高，但對上皮卵巢癌敏感度較高，是聯合診斷腫瘤的重要血清指標。糖類抗原125(CA125)為目前廣泛使用的腫瘤血清生物標志物，但靈敏度有限，需和其它標志物聯合診斷[4-6]。為此，本研究通過檢測卵巢癌患者血清HE4、CEA、CA125表達水平以判斷其早期診斷價值，及其與臨床療效關系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年3月我院收治的186例卵巢腫瘤患者，根據術后病理組織檢查結果并參考《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南》標準[7]，將患者分為卵巢良性腫瘤組(n=92)與卵巢癌組(n=94)。卵巢良性腫瘤組年齡為22～68歲，平均(42.63±17.28)歲；卵巢癌組年齡為23～67歲，平均(43.09±18.03)歲。納入標準：符合《婦科常見腫瘤診治指南(第2版)》標準[8]，且經手術病理切片確診為卵巢腫瘤；簽署知情同意書。排除標準：自身免疫性系統疾病患者；肝腎功能不全患者；精神疾病或意識障礙患者。同期選取100例于我院體檢的健康人群作為對照組，年齡為20～65歲，平均(41.98±19.11)歲，卵巢未檢出病變，排除惡性腫瘤遺傳病史。三組資料無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

卵巢癌與卵巢良性腫瘤患者術前于空腹狀態下抽取肘靜脈血，對照組于體檢當日抽取空腹靜脈血，將血液標本置于無抗凝劑試管中靜置備用，離心分離后取其血清置于抗凝管中，冷凍備用。使用電化學發光分析儀(德國Roche Cobas8000 e602)及其配套試劑檢測血清HE4、CEA、CA125表達水平。

卵巢癌患者進行化療，參考國際通用改良實體腫瘤評估標準[9]：可見腫瘤完全消失，且維持時間超過4周為完全緩解(CR)；腫瘤體積縮小超過50%，維持時間超過4周為部分緩解(PR)；腫塊最大與最小直徑乘積縮小不足50%或增加不足25%，未出現新病灶，持續時間超過4周為疾病穩定(SD)；病灶最大與最小直徑乘積增加超過25%或有新病變出現為疾病進展(PD)。CR與PR表示有效，SD與PD為無效。根據療效評估分為有效組(n=51)與無效組(n=43)。

1.3 血清判斷標準

以卵巢癌患者作為陽性確診病例，卵巢良性腫瘤患者與體檢健康人群作為陰性病例，計算各標記物對卵巢癌輔助診斷的靈敏度、特異性與準確度。血清正常范圍：HE4<140 pmol/l，CEA<3.4 ng/ml，CA125<35 U/ml，當超過臨界參考值則表明血清檢測結果呈陽性[10]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 三組血清HE4、CEA、CA125水平比較

卵巢良性腫瘤組與卵巢癌組血清HE4、CEA、CA125水平高于對照組(P<0.05)，且卵巢癌組水平高于卵巢良性腫瘤組(P<0.05)，見表1。

表1 三組血清HE4、CEA、CA125水平比較

2.2 血清HE4、CEA、CA125陽性表達情況

HE4陽性表達99例，陰性表達187例；CEA陽性表達99例，陰性表達187例，CA125陽性表達97例，陰性表達189例，見表2。

表2 血清HE4、CEA、CA125陽性表達/例

2.3 血清HE4、CEA、CA125對卵巢癌診斷結果比較

HE4對卵巢癌診斷的靈敏度為94.46%、特異性為94.79%、準確率為94.76%，CEA分別為93.62%、94.27%、94.06%，CA125分別為91.49%、94.27%、93.36%；三種標志物對卵巢癌的診斷結果無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 血清HE4、CEA、CA125對卵巢癌診斷結果/%

2.4 卵巢癌患者化療后不同療效的血清HE4、CEA、CA125水平比較

化療后有效組血清HE4、CEA、CA125水平低于無效組(P<0.05)，見表4。

表4 不同療效患者血清HE4、CEA、CA125水平比較

2.5 血清HE4、CEA、CA125表達與療效的關系

經Spearman相關性分析，血清HE4、CEA、CA125表達與卵巢癌化療有效性呈負相關(P<0.05)，見表5。

表5 相關性分析

3 討論

卵巢癌為婦科常見的惡性腫瘤，發病率與死亡率均較高，對女性生命安全造成嚴重威脅。研究顯示，早期診斷卵巢癌并實施治療可使患者5年存活率提升至90%，若患者漏診或誤診而耽誤病情治療，腫瘤發展后期易發生轉移[11-12]。故提高患者早期診斷率是提高卵巢癌患者存活率的關鍵，對卵巢癌深入研究以尋找早期診斷腫瘤的有效方法為目前臨床重點關注。

腫瘤標志物是癌組織或細胞分子代謝產物，可早期發現腫瘤，對腫瘤復發有早期提示作用。HE4為診斷價值較高的新型腫瘤血清標志物，是一種分泌蛋白，低表達于正常組織及良性腫瘤中，卵巢癌組織中高水平表達。卵巢癌中癌變過度表達，在正常組織中水平極低，靈敏度類似于CA125，但在良性盆腔腫塊中表達水平也較低，特異性比CA125高，對早期診斷腫瘤并評估療效具有重要價值[13-15]。本研究中對照組與卵巢良性腫瘤組血清HE4水平無顯著差異，卵巢癌組水平顯著上升，與胡向丹等[16]研究結果一致。CEA為在多種癌組織中水平上升的腫瘤標志物，是一種結構復雜的可溶性糖蛋白，胚胎期多存在于胎兒肝臟、胃腸道等部位，組織含量極低[17]。研究顯示[18]，該蛋白在胃腸道等惡性腫瘤中血清水平上升，故對女性生殖系統腫瘤診斷具有參考價值，但診斷特異性有限，僅供輔助診斷。本研究中卵巢癌組血清CEA水平高于對照組與卵巢良性腫瘤組，證明CEA在卵巢癌診斷與療效評估上為一重要參考指標[19]。CA125為常用的腫瘤血清標志物，多來源于卵巢癌上皮組織，由腫瘤分泌于血清中，卵巢癌血清中含有較高濃度。臨床顯示[18]，盆腔炎、腹膜炎及子宮內膜癌等血清中具有較高水平CA125，使診斷特異性較低。本研究中相對于對照組，卵巢良性腫瘤與卵巢癌組CA125水平顯著提升，與張霆等[19]研究結論相符，說明CA125對卵巢癌有一定診斷價值。本研究中血清HE4、CEA、CA125水平在卵巢癌、卵巢良性腫瘤與健康人群中表達具有顯著差異，提示以上3種標志物一定程度能反映患者體內卵巢良惡性病變。HE4為酸性蛋白家族分泌蛋白，最初在附睪上皮細胞中發現，后被美國FDA認證為卵巢癌標志物，當卵巢發生病變其水平能靈敏反應，是卵巢癌早期診斷標志物[20-21]。CEA為常見血清標志物，在多種腫瘤內呈高表達；糖類抗原在多種腫瘤診斷中有應用，表達水平隨著機體癌變程度而提高[22]。比較3種血清標記物的診斷準確性，發現單項檢測其對卵巢癌診斷的靈敏度、特異性與準確率無顯著差異，提示3種腫瘤標記物在卵巢癌早期診斷中均具有較高的價值，各有優勢，在早期診斷卵巢癌中可進行聯合檢測，結合檢測結果判斷卵巢癌診斷[23-24]。卵巢癌患者經化療后療效評估，有效組患者血清HE4、CEA、CA125水平低于無效組，說明血清HE4、CEA、CA125高水平表達影響患者療效，標志物水平隨病情緩解而逐漸恢復。相關性結果分析，血清HE4、CEA、CA125水平越低表明療效越好[25-26]。

綜上所述，血清HE4、CEA、CA125水平表達能反映卵巢癌病變程度，聯合檢測有助于提高卵巢癌診斷檢出率，且標記物表達水平與卵巢癌治療有效性有關，可作為卵巢癌早期診斷與療效評估的重要指標。