中醫(yī)藥干預(yù)急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者終點(diǎn)事件發(fā)生的隊(duì)列研究

管慧 戴國(guó)華 高武霖 孫聰 侯曉銘 任麗麗 劉璋

摘要 目的：評(píng)價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者終點(diǎn)事件發(fā)生的真實(shí)療效。方法：采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)。調(diào)查患者住院期間的一般資料、中藥注射劑使用情況和終點(diǎn)事件發(fā)生情況，隨訪(fǎng)出院后口服中成藥、中藥湯劑的使用情況和終點(diǎn)事件發(fā)生情況。暴露定義為使用中藥注射劑≥7 d，或使用口服中成藥或中藥湯劑≥28 d。使用多元Logistic回歸分別分析住院和隨訪(fǎng)期間終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)因素。結(jié)果：共納入急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者159例，其中院內(nèi)死亡51例，完成隨訪(fǎng)92例。住院期間暴露組與非暴露組比較，心源性死亡（28.16%對(duì)比39.29%，P<0.05）發(fā)生率明顯降低。隨訪(fǎng)期間暴露組與非暴露組比較，心源性死亡（18.75%對(duì)比28.57%，P<0.05）、急性心力衰竭（14.06%對(duì)比21.43%，P<0.05）和心血管再住院（28.13%對(duì)比42.86%，P<0.05）發(fā)生率均明顯降低。結(jié)論：真實(shí)世界條件下中醫(yī)藥治療能夠減少急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者住院期間心源性死亡和隨訪(fǎng)期間心源性死亡、急性心力衰竭和心血管再入院的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;急性心肌梗死;心力衰竭;終點(diǎn)事件;隊(duì)列研究;多元Logistic回歸;真實(shí)世界研究

A Cohort Study on the Effects of Traditional Chinese Medicine on End-point Event in Patients with Acute Myocardial Infarction with Heart Failure

GUAN Hui1，DAI Guohua2，GAO Wulin1，SUN Cong1，HOU Xiaoming1，REN Lili1，LIU Zhang1

（1 The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250011，China）

Abstract Objective：To evaluate the effects of traditional Chinese medicine （TCM） on end-point events in patients with acute myocardial infarction complicated with heart failure.Methods：Retrospective cohort study design was adopted.The general information of patients during hospitalization，the use of traditional Chinese medicine （TCM） injections and the occurrence of end-point events were investigated.Exposure was defined as the use of Chinese patent medicine injections for≥7 days，or the use of oral Chinese patent medicines or traditional Chinese medicine decoctions for≥28 days.Multivariate Logistic regression was used to analyze the relevant factors of the end-point events during hospitalization and follow-up.Results：A total of 159 AMI patients combined with HF were enrolled.Among them，51 cases passed away in the hospital，and 92 cases completed follow-up.Compared with the non-exposed group during hospitalization，the incidence of cardiogenic death （28.16% vs.39.29%，P<0.05） was significantly reduced.Comparing the exposure group with the non-exposure group during the follow-up period，cardiogenic death （18.75% vs.28.57%，P<0.05），acute heart failure （14.06% vs.21.43%，P<0.05），and cardiovascular rehospitalization （28.13% vs.42.86） %，P<0.05） the incidence rate was significantly reduced.Conclusion：Under real-world conditions，TCM can reduce the occurrence of cardiac death during hospitalization of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure and during follow-up，acute heart failure and cardiovascular re-admission.

Keywords Traditional Chinese medicine; Acute myocardial infarction; Heart failure; End-point event; Cohort study; Multiple Logistic Regression; Real world research

中圖分類(lèi)號(hào)：R256.22文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.024

急性心肌梗死是由于冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性地缺血缺氧導(dǎo)致心肌壞死，是心血管疾病中常見(jiàn)的急危重癥。隨著介入治療的不斷進(jìn)步，通過(guò)盡早再灌注治療，保護(hù)心臟功能，急性心肌梗死的死亡率大大下降。但急性心肌梗死極易并發(fā)心力衰竭，致殘、致死、再入院率均較高，極大地威脅著人類(lèi)的健康，且醫(yī)療花費(fèi)巨大，給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑作為指南推薦的心肌梗死后心力衰竭的基礎(chǔ)治療藥物，能夠在一定程度上改善患者的預(yù)后，但是患者的遠(yuǎn)期預(yù)后和生命質(zhì)量仍有待進(jìn)一步提高[2]。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥遵循辨證論治和整體調(diào)節(jié)的原則，在心肌梗死后并發(fā)心力衰竭的治療及二級(jí)預(yù)防中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)臨床觀(guān)察中醫(yī)藥治療確實(shí)能夠改善急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者的預(yù)后[3-5]。但是鑒于目前心力衰竭的中醫(yī)臨床研究以替代指標(biāo)為主，中醫(yī)藥治療尚被認(rèn)為是“有爭(zhēng)議、正在研究或療效尚不能肯定的治療”。因此，開(kāi)展以病死率、不良心血管事件的發(fā)生率以及再入院率等為主要結(jié)局指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)，提供令人更加信服的臨床證據(jù)，是當(dāng)前中醫(yī)藥臨床研究的重點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月1日至2014年12月31日在山東省8家三級(jí)甲等中醫(yī)院（分別為山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)、濰坊市中醫(yī)院、濟(jì)南市中醫(yī)院、濟(jì)寧市中醫(yī)院、淄博市中醫(yī)院、日照市中醫(yī)院、威海市中醫(yī)院）入院符合條件的患者159例作為研究對(duì)象。其中院內(nèi)死亡51例，完成隨訪(fǎng)92例，無(wú)法聯(lián)系或不合作者16例，失訪(fǎng)率14.81%。隨訪(fǎng)時(shí)間6個(gè)月至6年9個(gè)月，平均隨訪(fǎng)（31.7±16.3）個(gè)月。患者一般資料見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)獲得山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2013KYLS10-Y）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《第3版心肌梗死全球統(tǒng)一定義》和《2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭住院患者[6-7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡45～75歲;2）NYHA心功能分級(jí)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí);3）臨床資料及隨訪(fǎng)資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）陳舊性心肌梗死（不包括既往有心肌梗死病史因再次心肌梗死入院的患者）;2）既往經(jīng)皮冠脈介入術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)史;3）患嚴(yán)重的原發(fā)性肝、腎或血液疾病;4）患嚴(yán)重的精神疾病、惡性腫瘤或其他不受控制的全身性疾病[8]。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 隨訪(fǎng)方式以電話(huà)隨訪(fǎng)為主，門(mén)診隨訪(fǎng)為輔。由于各種原因，例如更改手機(jī)號(hào)碼、關(guān)機(jī)、3次及以上不接聽(tīng)電話(huà)導(dǎo)致與患者失去聯(lián)系或者患者拒絕接受隨訪(fǎng)的視為脫落病例。

1.6 研究方法 1）暴露的定義和劃分：患者住院期間以使用中藥注射劑為主，暴露組：使用≥7 d，其中低暴露組：使用7～13 d，高暴露組：使用≥14 d，非暴露組：使用<7 d或不使用。隨訪(fǎng)期間以使用口服中成藥或中藥湯劑為主，暴露組：使用≥28 d，其中低暴露組：使用≥28 d且<3個(gè)月，中暴露組：使用≥3個(gè)月且<6個(gè)月，高暴露組：使用≥6個(gè)月，非暴露組：使用<28 d或不使用[8]。2）樣本量估算：根據(jù)隊(duì)列研究樣本量計(jì)算公式[9]，結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)查，冠心病性心力衰竭患者不服用中藥終點(diǎn)事件發(fā)生率為55%，長(zhǎng)期服用中藥終點(diǎn)事件發(fā)生率降低到30%[10]，估算樣本量為80例。設(shè)失訪(fǎng)率<15%，院內(nèi)死亡率為35%，共需納入約145例急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者。3）治療方法：根據(jù)心肌梗死和心力衰竭指南推薦的治療方案[6-7]，西藥治療包括：ACEI/ARB、抗血栓藥、抗心肌缺血藥、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和利尿劑等。中藥注射劑包括：生脈注射液、參麥注射液、丹參多酚酸鹽、注射用紅花黃色素等?？诜谐伤幇ǎ很螀⒁鏆獾瓮琛④嗡瀼?qiáng)心膠囊、血府逐瘀膠囊、復(fù)方丹參滴丸等，中藥湯劑包括：生脈散加減、桃紅四物湯、真武湯加減等。

1.7 觀(guān)察指標(biāo) 包括住院期間患者一般資料（患者住院號(hào)、性別、年齡、心功能分級(jí)、合并癥、并發(fā)癥及聯(lián)系方式等）、中藥注射劑使用情況（名稱(chēng)及使用時(shí)間）及終點(diǎn)事件發(fā)生情況（事件種類(lèi)、發(fā)生次數(shù)、發(fā)生時(shí)間），隨訪(fǎng)期間口服中成藥、中藥湯劑的使用情況及終點(diǎn)事件發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 基于課題組前期建立的中醫(yī)院心肌梗死患者隊(duì)列研究數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者，導(dǎo)出數(shù)據(jù)至Excel，統(tǒng)計(jì)使用中藥的名稱(chēng)及使用時(shí)間，以及不同水平暴露組和非暴露組終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析采用多元Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)藥暴露情況 依據(jù)暴露定義，住院期間暴露組103例，其中強(qiáng)暴露組52例，弱暴露組51例，非暴露組56例。隨訪(fǎng)期間暴露組64例，其中強(qiáng)暴露組21例，中暴露組22例，弱暴露組21例，非暴露組28例。

2.2 終點(diǎn)事件發(fā)生情況 住院期間心源性死亡51例，發(fā)生率為32.08%;隨訪(fǎng)期間心源性死亡30例，發(fā)生率為21.74%，心血管再入院30例，發(fā)生率為32.61%，急性心力衰竭15例，發(fā)生率為16.30%。住院、隨訪(fǎng)期間各組終點(diǎn)事件發(fā)生情況見(jiàn)表2、表3。

2.3 多元Logistic回歸分析結(jié)果 見(jiàn)表4。表5示，住院期間中醫(yī)藥治療（OR=0.324，95%CI為0.183～0.572）、年齡（OR=1.924，95%CI為1.872～1.978）、心功能分級(jí)（OR=1.423，95%CI為1.237～1.757）是心源性死亡的相關(guān)因素。見(jiàn)表5。隨訪(fǎng)期間中醫(yī)藥治療（OR=0.620，95%CI為0.386～0.996）是心源性死亡的相關(guān)因素，中醫(yī)藥治療（OR=0.765，95%CI為0.654～0.813）是心血管再入院的相關(guān)因素，中醫(yī)藥治療（OR=0.625，95%CI為0.550～0.909）是急性心力衰竭的相關(guān)因素。見(jiàn)表6。

3 討論

研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥治療、年齡和心功能分級(jí)是急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)因素。中醫(yī)藥治療能夠明顯減少住院期間心源性死亡和隨訪(fǎng)期間心源性死亡、心血管再入院、急性心力衰竭的發(fā)生。在急性心肌梗死、心力衰竭的治療及二級(jí)預(yù)防中中醫(yī)藥發(fā)揮著重要的作用，其在降低院內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生率及改善遠(yuǎn)期預(yù)后、提高患者生命質(zhì)量方面均具有一定的療效。但是以往關(guān)于急性心肌梗死、心力衰竭的療效評(píng)價(jià)只限于單藥單方，缺乏辨證論治指導(dǎo)下對(duì)中醫(yī)藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，所以很難客觀(guān)地體現(xiàn)中醫(yī)藥的真實(shí)療效[11]。中醫(yī)藥治療心肌梗死合并心力衰竭需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察分析其療效，而隊(duì)列研究在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察中存在明顯優(yōu)勢(shì)。且隊(duì)列研究在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)中僅次于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，能證明治療與終點(diǎn)事件間的因果關(guān)系。隊(duì)列研究還能遵循中醫(yī)臨床辨證論治個(gè)體化診療、治療方案動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)，將中醫(yī)藥治療作為一個(gè)因素，整體評(píng)價(jià)真實(shí)世界下中醫(yī)藥治療急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者的真實(shí)療效。本研究采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，在多因素背景下探討中醫(yī)藥干預(yù)與終點(diǎn)事件的相關(guān)性，以挖掘中醫(yī)藥治療急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與費(fèi)宇彤等學(xué)者研究結(jié)果一致[12]。

本研究分別觀(guān)察了住院和隨訪(fǎng)期間中醫(yī)藥使用情況及終點(diǎn)事件發(fā)生情況，是考慮到疾病不同時(shí)期病理特征不同。根據(jù)本研究的結(jié)果，長(zhǎng)期服用中藥治療能夠明顯改善急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后。由高潤(rùn)霖院士、張伯禮院士、黃峻教授等作為主要研究者完成的芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭循證醫(yī)學(xué)研究，入選的512例患者均為診斷明確的心力衰竭患者，且接受規(guī)范化西藥治療基礎(chǔ)上穩(wěn)定2周，隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，觀(guān)察組加用芪藶強(qiáng)心膠囊[13]。治療12周后，結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊觀(guān)察組對(duì)患者氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）減少、心功能左室射血分?jǐn)?shù)、6 min步行試驗(yàn)以及生命質(zhì)量等方面的改善均優(yōu)于對(duì)照組。

中醫(yī)將急性心肌梗死歸屬為“真心痛”范疇，早期病機(jī)主要是血瘀、痰阻、寒凝，治法以活血、祛痰、溫通心脈;疼痛緩解后，病機(jī)以氣虛血瘀為主，治以用益氣活血。冠心病心力衰竭歸屬為“心悸”“喘證”“水腫”范疇，病機(jī)為心氣虛、心陽(yáng)虛、血瘀水停，治療當(dāng)益氣溫陽(yáng)、活血利水[14-15]。本調(diào)查所使用中藥中，中藥注射劑應(yīng)用前三位的依次為參麥注射液、生脈注射液、疏血通注射液，口服中成藥應(yīng)用前三位的依次為復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸、速效救心丸，中藥湯劑應(yīng)用前三位的依次為生脈散、桃紅四物湯、瓜蔞薤白半夏湯，所使用藥物功效多以益氣、溫陽(yáng)、活血為主，符合其心氣虛、心陽(yáng)虛、血瘀水停的病機(jī)特點(diǎn)[16]。多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥治療心肌梗死合并心力衰竭具有改善循環(huán)、增強(qiáng)心功能、延緩心肌重塑的作用，不僅能夠改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、降低患者住院期間死亡率，還能夠改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高患者生命質(zhì)量[17-20]。

隊(duì)列研究設(shè)計(jì)的主要缺點(diǎn)是存在偏倚和混雜因素，可能影響研究結(jié)果的可靠性。本研究所納入的8家三級(jí)甲等中醫(yī)院急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者并不能代表全部患者，可能會(huì)存在醫(yī)院就診偏倚。此外，盡管采取了一定控制潛在混雜因素的措施，我們不能完全排除其他影響預(yù)后的不可測(cè)因素的干擾，且研究中病歷記錄的質(zhì)量及數(shù)據(jù)的完整性對(duì)研究結(jié)果也有一定影響。

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（2020-09-09收稿 責(zé)任編輯：王明）