利伐沙班的合成研究

陳陽，張磊

利伐沙班的合成研究

陳陽，張磊

（遼寧遠大諾康生物制藥有限公司，遼寧 沈陽 110171）

采用了二氯甲烷和水二相法制備利伐沙班。以收率和純度為指標，考察了投料比、滴加時間和滴加溫度對產品的影響。該方法可以大幅度降低利伐沙班的生產成本，利于工業化生產。

利伐沙班；二相反應；成本

利伐沙班是拜耳公司研發的全球第一個口服的直接Xa因子抑制劑，通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子Ⅱ），也并未證明其對于血小板有影響。2008年10月在加拿大和歐盟獲得批準上市， 2011年7月1日在美國上市，商品名為拜瑞妥（Xarelto）。自2008年9月起，拜瑞妥已在全球50多個國家上市，并于2009年6月在中國正式上市。

2019年利伐沙班的國內市場銷售額約247 457萬元，增長率約40.72%，近5年的市場銷售額如下圖1所示。

圖1 2015—2019年利伐沙班中國國內市場銷售額

利伐沙班的適應癥包括：①用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。②用于治療成人靜脈血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT復發和肺栓塞（PE）的風險。③用于具有一種或多種危險因素（例如充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。

利伐沙班化學名為5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，分子式為C19H18ClN3O5S，結構式如下所示：

根據文獻報道[1-4]，利伐沙班的合成路線較多，工業上主要是采用中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯（3）直接反應得到利伐沙班（1），合成路線如下：

現行的工藝大部分采用丙酮和水作為溶劑，丙酮作為易制毒管控試劑，價格較高并且較難回收，因此亟需一種價格低廉的反應體系來替代丙酮的反應體系。

由于中間體2中有伯胺存在，因此該中間體穩定性較差，長時間放置容易氧化、變色，且在純度較低的情況下為液體，不利于工業生產。而且根據文獻報道[1]，中間體2的收率較低，合成路線如下：

將中間體2制備成鹽酸鹽的形式，提高中間體2的穩定性和純度，通過工藝參數的調整，包括溶劑的選擇、反應條件的選擇和成鹽條件的選擇，提高了中間體2的整體收率和產品純度，從而降低了成本，并且間接地提高了利伐沙班的純度。

利用利伐沙班特殊的溶解性，本文采用二氯甲烷和水的二相體系代替丙酮體系進行酰化反應，并考察了投料比、滴加時間和反應溫度對產品收率和純度的影響。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

中間體3和5-噻吩-2-甲酰氯為自制產品，其余所有試劑均為工業級。Agilent1260高效液相色譜儀。

1.2 實驗過程

1.2.1 4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽的制備

在干燥的500 L搪瓷反應釜中，依次投入中間體319.93 kg，水合肼（80%）9.48 kg和甲醇340 L，開啟攪拌，加熱至回流，保溫攪拌3 h后，冷卻至30 ℃，放出物料，離心過濾，用少量無水甲醇洗滌濾餅，將濾液轉移至干燥的500 L搪瓷反應釜中，開啟攪拌和冷卻循環，用6 mol·L-1鹽酸緩慢調節溶液pH至2，調節完畢后，繼續攪拌15 min后，放出物料，離心，用少量甲醇洗滌濾餅，60 ℃鼓風干燥過夜，干燥后得中間體2鹽酸鹽11.6 kg，收率75.1%，純度大于97%。

1.2.2 5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺的制備

在300 L搪瓷反應釜中依次投入中間體2鹽酸鹽11.63 kg、二氯甲烷60 L和純化水60 L，開啟攪拌，15 min后加入碳酸氫鈉8.9 kg，繼續攪拌15 min，同時冷卻至10 ℃以下，開始滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯7.06 kg，滴加時間為3 h，滴加完畢后，關閉冷卻，繼續攪拌4 h后，關閉攪拌，靜置4 h后，放出物料，離心，用少量DCM和水依次洗滌濾餅，60 ℃鼓風干燥2 h后得利伐沙班14.72 kg，收率95.2%，純度大于99.5%。

1.3 肼解反應條件的考察

1.3.1 肼解溶劑的選擇和后處理過程的設計

首先考察了中間體2和中間體2鹽酸鹽在甲醇和乙醇中的溶解度情況。研究結果發現，中間體2和中間體2鹽酸鹽在甲醇和乙醇中的溶解度存在較大的差異。中間體2在甲醇和乙醇中均有良好的溶解度，但中間體2的鹽酸鹽在這兩種溶劑中的溶解度體現出了巨大的差異，中間體2鹽酸鹽在乙醇中同樣體現了良好的溶解度，但在甲醇中的溶解度較差。基于上述結論，可以設計采用甲醇作為肼解反應的溶媒，在反應結束后，直接在甲醇溶液中成鹽，并將析出的中間體2鹽酸鹽直接過濾，可以直接得到目標產物，從而避免了濃縮、加熱等后處理步驟對未成鹽的中間體2造成降解，以及縮短了后處理步驟，提高了收率。

1.3.2 投料比的考察

考察中間體2與水合肼投料比和反應時間對肼解反應轉化率的影響。設計中間體3與水合肼的摩爾比為1∶2、1∶4、1∶6、1∶8，利用高效液相色譜跟蹤反應，每1 h取樣檢測得轉化率，結果如表1所示。

表1 肼解投料比和反應時間的考察

從上述結果可以得出，中間體3與水合肼的摩爾比為1∶2時，反應4 h后，轉化率仍然不足90%，且從3 h后轉化率基本保持不變；中間體3與水合肼的摩爾比為1∶6和1∶8時，雖然前2 h反應轉化率高于1∶4，但是當反應到達3 h后，三者轉化率均基本保持不變，且轉化率水平基本持平，且都大于85%。并且可以看出反應3 h后轉化率基本保持不變。綜合考慮收率和成本，并且考慮到后處理過程需要成鹽中和的情況，因此可以確定反應的投料比為中間體3與水合肼的摩爾比為1∶4，反應時間為3 h。

1.3.3 成鹽條件的考察

對于成鹽條件的考察，主要考察了pH對產品純度和收率的影響，結果如表2所示。

表2 成鹽pH值考察

從上述結果可以看出，成鹽pH值對產品純度影響不大，但是對產品收率影響較大，且當pH為2時有較為理想的收率，因此確定肼解反應后處理成鹽pH至為2。

1.4 利伐沙班反應條件的考察

1.4.1 投料比的考察

考察了不同中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯不同投料比對收率和純度的影響，結果如表3所示。結果表明，中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯不同投料比對利伐沙班的收率影響較小，但對產品的純度影響較大。從HPLC結果可以看出，隨5-氯噻吩-2-甲酰氯用量的增加，明顯出現未知雜質峰，并且該雜質峰在后期精制過程中不能有效去除，因此選擇中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩爾比為1∶1.1。

表3 5-氯噻吩-2-甲酰氯用量考察

1.4.2 滴加時間的考察

考察5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加時間對收率和純度的影響，結果如表4所示。

表4 5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加時間考察

結果表明，5-氯噻吩-2-甲酰氯的滴加時間對利伐沙班純度幾乎無影響，但對利伐沙班收率影響較大。雖然5-氯噻吩-2-甲酰氯在水中穩定性較好，但是大量快速地遇水接觸，會造成部分5-氯噻吩-2-甲酰氯水解，從而影響了收率。但水解后的5-氯噻吩-2-甲酸可以直接溶解于二氯甲烷，因此不會對產品的純度造成影響。

1.4.3 滴加溫度的考察

考察5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加溫度對收率和純度的影響，結果如表5所示。結果表明，當滴加溫度低于10 ℃時，利伐沙班的純度和收率幾乎保持不變，但當溫度到達20 ℃時，收率和純度明顯降低，綜合節能考慮，確定滴加溫度為不高于10 ℃。

表5 滴加溫度考察

2 結 論

通過對利伐沙班的前一步物料的工藝優化，和采用二氯甲烷和水的兩相體系合成利伐沙班，經試產驗證，收率高，操作快捷方便，溶劑易回收，物料價格低廉，且產品的純度高，經一次結晶后即可達到藥用級產品的要求，可以大幅度降低利伐沙班的成本。

［1］王海燕，郭飛，宮平.利伐沙班合成路線圖解[J].中國藥物化學雜質，2012，22（3）：249-251．

［2］李杰，潘辛梅，賴永莉. 利伐沙班的合成研究進展[J].山東化工，2018，47（6）：48-53．

［3］戴川，趙圣軒，林世博，等.利伐沙班工業化生產合成路線分析[J].中國藥業，2015，24（21）：4-8．

［4］羅海榮，顧榮領，王蓉.利伐沙班關鍵雜質的合成[J].合成化學 2017，25（12）：1012-1016.

Study on Synthesis of Rivaroxaban

,

（Liaoning Grand Nuokang Bio-pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110171, China）

Rivaroxaban was prepared by two-phase method of dichloromethane and water. The effect of molar ratio, dripping time and temperature on the yield and purity was investigated. This method can greatly reduce the production cost of rivaroxaban and is beneficial to industrial production.

Rivaroxaban; Two-phase reaction; Cost

2020-08-12

陳陽（1985-），男，遼寧省沈陽市人，中級職稱，碩士，2010年畢業于中國藥科大學藥物化學專業，研究方向：藥物合成工藝。

R914.5

A

1004-0935（2021）01-0009-03