貝伐珠單抗聯(lián)合DP方案同步放化療對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物及中位無(wú)進(jìn)展生存期的影響

王強(qiáng)

(濮陽(yáng)市安陽(yáng)地區(qū)醫(yī)院 放療科，河南 濮陽(yáng) 455000)

目前，同步放化療被認(rèn)為是晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[1]，貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，主要用于治療各類(lèi)轉(zhuǎn)移性癌癥，如食管癌、鼻咽癌、結(jié)直腸癌等[2]。宋琳等人[3]研究報(bào)道，貝伐珠單抗能夠改善晚期肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平。但貝伐珠單抗聯(lián)合同步放化療在非鱗非小細(xì)胞肺癌報(bào)道尚少。本研究對(duì)本院收治的80 例晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑+ 多西他賽(DP)方案同步化療+放療，以期為臨床治療提供選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2018年10月本院收治的80 例晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，以治療方法不同分為對(duì)照組( 采用DP 方案同步化療+ 放療) 和研究組( 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療)，每組均為40 例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)照組中男性26 例，女性14 例；年齡50 ～80 歲，平均(75.14±6.58) 歲；腫瘤分期：ⅢA 期18 例，ⅢB 期22 例。研究組中男性24 例，女性16 例；年齡51 ～80 歲，平均(75.02±6.49) 歲；腫瘤分期：ⅢA 期16 例，ⅢB期24 例。兩組年齡、性別、腫瘤分期等基線(xiàn)資料對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者體能狀況評(píng)分(PS)0 ～1 分；②患者TNM 分期符合國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)(IASLC) 肺癌第八版分期的ⅢA、ⅢB 期；③患者臨床資料完整；④患者未經(jīng)放療、化療以及靶向治療等初始治療；⑤患者肝腎功能以及血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果正常；⑥患者均帶有可測(cè)量的靶病灶；⑦患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6 個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心臟、肝臟、腎臟等重要臟器嚴(yán)重疾病者；②伴有其他惡性腫瘤者；③伴有腦轉(zhuǎn)移癌者；④懷孕、哺乳期患者；⑤不同意參加臨床研究的患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組：采用DP 方案同步化療+ 放療。DP 同步化療方案為： 第1 d 靜脈滴注順鉑（ 國(guó)藥準(zhǔn)字為H20046375，山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）75 mg/m2、多西他賽（國(guó)藥準(zhǔn)字為H20110136，丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司）75 mg/m2；每3 周1 次，共治療2 周期。放療采用三維適形放射治療。直線(xiàn)加速器6MV-X 射線(xiàn)進(jìn)行照射，每次1.8 ～2.0 Gy，放療劑量60 ～66 Gy。正常組織限量：脊髓＜45 Gy、雙肺V20 ≤28%、心臟V30 ≤40%、食管V50 ＜50%[4]。

研究組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療。給予貝伐珠單抗( 安維汀，批準(zhǔn)文號(hào)：S20170035)，劑量為7.5 mg/kg，每3 周給藥1 次，用藥至腫瘤進(jìn)展或患者不能耐受。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平：治療前( 同步放化療前)1 周內(nèi)、治療后( 同步放化療后)1周內(nèi)分別采集患者的空腹靜脈血5 mL，離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法[4]檢測(cè)兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原(CEA)。試劑盒生產(chǎn)廠(chǎng)家為上海研生實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。②采用電話(huà)隨訪(fǎng)和問(wèn)診隨訪(fǎng)等方式，隨訪(fǎng)1 ～3年，統(tǒng)計(jì)兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。③觀察兩組放療療效：根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1 版) 評(píng)估兩組放療療效，放療結(jié)束1 ～3 個(gè)月評(píng)估。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4 周。部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4 周。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，及其絕對(duì)值增加至少5mm，出現(xiàn)新病灶也視為PD。總有效率=(CR 例數(shù)+PR 例數(shù))/ 總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，兩組比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n(%) 表示，行χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)比兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平

治療前，兩組血清CEA 水平對(duì)比，無(wú)顯著差異(P＞0.05)；治療后，兩組血清CEA 水平均比治療前降低(P＜0.05)，且研究組比對(duì)照組低(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)比兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平(± s) 單位：(ng·mL-1)

表1 對(duì)比兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平(± s) 單位：(ng·mL-1)

注：與同組治療前比較，①P ＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后研究組 40 22.16±3.47 22.21±3.54 14.28±2.14①對(duì)照組 40 18.69±2.56①t 0.064 8.359 P 0.949 0.000

2.2 隨訪(fǎng)結(jié)果

隨訪(fǎng)1～3年，其中失訪(fǎng)4 例，失訪(fǎng)率為5.00%(4/80)，接受隨訪(fǎng)的患者均接受化療和放療，研究組按照要求完成貝伐珠單抗治療。對(duì)照組死亡5 例，研究組死亡2 例。兩組死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 生存分析

研究組中位PFS[14 個(gè)月(95%CI 為12.869 ～15.258)]比對(duì)照組[11 個(gè)月(95%CI 為9.258 ～12.698)高(Log-rank χ2=4.125，P=0.021)。

2.4 對(duì)比兩組臨床療效

研究組臨床療效有效率(82.50%)比對(duì)照組(62.50%)高，兩組對(duì)比差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 對(duì)比兩組臨床療效[N=40，n(%)]

3 討 論

近年來(lái)，非鱗非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[5]，臨床癥狀主要表現(xiàn)為痰血、咳嗽、體重減輕、胸部脹痛、呼吸困難等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。多數(shù)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌不可采用手術(shù)切除，5年生存率較低，范圍為4% ～17%[6]。目前，臨床上缺乏治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的特異性分子靶向藥物，臨床多以立體定向放療、三維適形放療，聯(lián)合鉑類(lèi)等進(jìn)行同期放化療為主，但生存率改變不明顯[7]，因此尋找有效的藥物提高晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌生存率顯得尤為重要。

貝伐珠單抗屬于一種抗VEGF 單克隆抗體，在多種實(shí)體腫瘤中作用顯著，能夠改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，具有一定的組織特異性和較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且耐受能力較好[2]。鄭迎春等人[8]采用貝伐珠單抗聯(lián)合熱灌注化療治療晚期卵巢癌患者，可降低患者血清CEA 水平，延長(zhǎng)中位PFS。本研究結(jié)果顯示，治療前1 d，兩組血清CEA 水平比較無(wú)顯著差異；治療3 d 后，兩組血清CEA水平均顯著低于治療前1 d，且研究組血清CEA 水平顯著低于對(duì)照組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合同步放化療可降低機(jī)體血清CEA 水平。CEA 在多種惡性腫瘤組織中高度表達(dá)，隨著腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或分化，CEA 表達(dá)水平不斷升高，CEA 在肺癌中的靈敏度較高，貝伐珠單抗能夠抑制腫瘤生成，從而降低CEA 表達(dá)水平[9]。研究組的中位PFS(14 個(gè)月) 明顯比對(duì)照組(11 個(gè)月) 高，提示貝伐珠單抗聯(lián)合DP 方案同步化療+ 放療，能夠延長(zhǎng)患者的中位生存期。貝伐珠單抗可抑制VEGF 的生物活性，從而抑制血管內(nèi)皮表面受體與VEGF 相結(jié)合，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，可促使化療藥物更容易達(dá)到腫瘤內(nèi)部，從而發(fā)揮更好的藥效作用，提高中位PFS[9]。本研究結(jié)果顯示，研究組的臨床療效有效率顯著高于對(duì)照組，提示采用貝伐珠單抗聯(lián)合DP 方案同步化療+放療，能夠有效殺死惡性腫瘤細(xì)胞，縮小瘤體，臨床療效顯著。

綜上所述，對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合DP 方案同步化療+ 放療，可降低血清CEA水平，延長(zhǎng)中位PFS，提高臨床療效有效率。