張志艷，王育凱，沈智威，楊忠現(xiàn)，李驪，吳仁華

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種原因不明的慢性復(fù)發(fā)-緩解性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致多個(gè)靶器官的損害，當(dāng)合并中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，稱為神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric SLE,NPSLE)，致死率和致殘率較高[1]。NPSLE患者的臨床表現(xiàn)多樣，其中，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率較高[2]，其起病通常較隱匿，以致早期診斷率較低，造成患者生活質(zhì)量長(zhǎng)期低下，也給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此，探討SLE患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機(jī)制，對(duì)臨床的早期診斷和治療具有非常重要的意義。近年來(lái)，常規(guī)MRI及功能MRI技術(shù)已越來(lái)越多地運(yùn)用于臨床，對(duì)于揭示NPSLE的發(fā)病機(jī)制發(fā)揮了較大作用。其中，擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)是近年發(fā)展起來(lái)的一種相對(duì)新的功能成像技術(shù)，可以較好的顯示顱內(nèi)灰、白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，有助于人們進(jìn)一步從病理生理的角度解釋腦組織微結(jié)構(gòu)的變化[3]。本研究利用DKI技術(shù)評(píng)估SLE患者顱內(nèi)微結(jié)構(gòu)的變化，并與相關(guān)臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析，旨在探討SLE患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制。

材料與方法

1.病例資料

將43例SLE患者分為兩組：NPSLE組22例，男4例、女18例，平均年齡(31.3±14.5)歲；無(wú)神經(jīng)精神癥狀的non-NPSLE組21例，男2例、女19例，平均年齡(29.9±12.3)歲。另外，選擇20例性別和年齡與上述兩組患者相匹配的健康志愿者(healthy control，HC)作為對(duì)照組，男2例、女18例，平均年齡(29.5±7.7)歲。

所有SLE患者均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，并除外高血壓、糖尿病、腦卒中、感染、尿毒癥及藥物等原因?qū)е碌哪X損害以及其它非特異性腦部異常。22例NPSLE患者的神經(jīng)精神癥狀包括癲癇(8例)、嚴(yán)重頭痛(5例)、中風(fēng)(3例)、多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(2例)、急性認(rèn)知功能障礙(1例)、焦慮(2例)和脊髓炎(1例)。本研究獲得汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

評(píng)估所有SLE患者的病程和用藥量。病程定義為患者出現(xiàn)SLE相關(guān)癥狀到進(jìn)行MRI檢查之間的時(shí)間。藥物的評(píng)估為患者病程內(nèi)所使用的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的總量，每例患者每天使用(口服和靜脈注射)的糖皮質(zhì)激素量與療程之積為該患者所使用的糖皮質(zhì)激素的總量，并將其轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松的當(dāng)量劑量。采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)評(píng)分法對(duì)病情的活動(dòng)程度進(jìn)行評(píng)分，當(dāng)SLEDAI≥8認(rèn)為病情處于活動(dòng)期。使用簡(jiǎn)易智能評(píng)定量表(mini-mental state examination,MMSE)、(北京版)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)對(duì)所有研究對(duì)象的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，MMSE評(píng)分≥24分、MoCA評(píng)分≥26分為認(rèn)知功能異常[5-6]。

2.MRI檢查方法

使用GE HDxT 3.0T磁共振掃描儀和8通道頭線圈，被檢者取仰臥位、頭先進(jìn)。掃描序列包括常規(guī)序列[T1WI、T2WI、FLAIR T2WI)及DKI]。DKI掃描參數(shù)：TR 4500 ms，TE 84.1 ms，視野240 mm×240 mm，激勵(lì)次數(shù)1，矩陣128×128，層厚5 mm，層數(shù)20，b值取0、1000和2000 s/mm2，在15個(gè)方向施加擴(kuò)散敏感梯度，掃描時(shí)間為3 min 5 s。

3.圖像后處理

掃描完成后，利用GE ADW 4.6工作站，通過(guò)Functool 軟件對(duì)DKI原始圖像進(jìn)行分析處理，構(gòu)建平均峰度(mean kurtosis，MK)圖。在橫軸面MK圖中選取基底節(jié)區(qū)層面，在雙側(cè)大腦半球內(nèi)的4個(gè)部位手動(dòng)勾畫ROI(圖1)，包括雙側(cè)扣帶回后部(posterior cingulate gyrus,PCG)、雙側(cè)背側(cè)丘腦(dorsal thalamus,DT)、雙側(cè)豆?fàn)詈?lentiform nucleus,LN)及雙側(cè)腦室后角旁白質(zhì)區(qū)(posterior horn of the lateral ventricle paratrigonal white matter,PWM)。ROI大小均為20 mm2，每個(gè)部位測(cè)量3次，取3次測(cè)量值的平均值。測(cè)量時(shí)注意避開(kāi)腦室和腦溝等區(qū)域，避免運(yùn)動(dòng)偽影、部分容積效應(yīng)和磁化率等因素的影響。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Levene檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。采用卡方檢驗(yàn)比較3組間性別的差異。采用雙獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較患者的SLEDAI評(píng)分、用藥量及病程(若方差不齊則采用t’檢驗(yàn))。采用Welch方差分析比較3組間年齡、受教育年限、MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分的差異，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則進(jìn)一步采用Games-Howell法進(jìn)行均數(shù)的組間多重比較。采用協(xié)方差分析比較經(jīng)校正年齡及用藥量后的3組MK值，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則進(jìn)一步采用LSD-t法進(jìn)行均數(shù)的組間多重比較。采用Spearman秩相關(guān)法評(píng)估MK值與MMSE、MoCA評(píng)分的相關(guān)性。采用錯(cuò)誤檢出率(false discovery rate,FDR)方法來(lái)校正P值。使用SPSS 21.0和R3.2.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料的比較

三組研究對(duì)象均順利完成了整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程。三組患者臨床資料的比較結(jié)果見(jiàn)表1。三組間年齡、性別和受教育程度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NPSLE組、non-NPSLE組的SLEDAI評(píng)分、病程及用藥量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組間認(rèn)知功能評(píng)分的總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步采用Welch法進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果顯示：與HC組相比，兩組患者的MMSE和MoCA評(píng)分均降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩個(gè)患者組之間MMSE和MoCA評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 三組間臨床資料的比較

表2 三組中各ROI的MK值及組間比較

表3 三組之間MK值的比較

2.患者的影像學(xué)表現(xiàn)

22例NPSLE患者異常的頭顱MRI主要表現(xiàn)為：①腦出血改變，以出血時(shí)間不同而表現(xiàn)不同，多數(shù)為T1WI、T2WI高信號(hào)。②腦萎縮改變，表現(xiàn)為局限性或彌漫性腦溝、腦池加深，腦室擴(kuò)大。③腔隙性腦梗死改變，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)灶，病灶直徑多在5～15 mm。其中，有3例患者表現(xiàn)為腦出血(1例為腦干出血，2例為額、顳葉出血)，4例患者表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的腔隙性腦梗死灶，5例患者表現(xiàn)不同程度的腦萎縮。21例Non-NPSLE患者有2例表現(xiàn)輕度腦萎縮。20例HC組頭顱MRI均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，8個(gè)感興趣區(qū)均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。

3.MK值的比較

三組中各ROI的MK值及組間比較結(jié)果見(jiàn)表2～3、圖2。與HC組比較，NPSLE組和non-NPSLE組在雙側(cè)PCG和左側(cè)DT的MK值降低(P<0.05)；而兩組患者之間各感興趣區(qū)的MK值的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)(P>0.05)。

4.感興趣區(qū)MK值與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性

各ROI的MK值與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性分析結(jié)果見(jiàn)表4。雙側(cè)PCG的MK值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(圖3)，其它ROI的MK值與MMSE和MoCA之間均無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。

討 論

DKI是在擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted im-aging,DWI)與擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，用于探查非高斯分布的水分子擴(kuò)散特性[7-8]。近年來(lái)，DKI已初步應(yīng)用于臨床研究，在老齡化、神經(jīng)退行性變、腦中風(fēng)、腦腫瘤等方面取得了一些初步進(jìn)展，顯示了其顯著的臨床應(yīng)用前景[9-10]。然而，據(jù)我們所知，目前較少有應(yīng)用DKI技術(shù)進(jìn)行SLE患者顱內(nèi)微結(jié)構(gòu)方面的相關(guān)研究。DKI可同時(shí)獲得包括DTI、DWI在內(nèi)的多個(gè)參數(shù)，MK是其中最重要的一個(gè)，定義為所有梯度方向的擴(kuò)散峰度平均值，其大小取決于組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，不依賴組織結(jié)構(gòu)的空間方位[11-12]。相較于FA，MK可以更加敏感并且特異性的顯示病灶的微結(jié)構(gòu)信息。而在以往的研究中，大部分研究者使用FA值評(píng)估腦白質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)的損傷[13-15]。

圖1 DKI感興趣區(qū)的定位層面，分別在雙側(cè)PCG、DT、LN和PWM處勾畫ROI。a)DKI圖(b=0s/mm2)；b)MK圖。 圖2 三組中8個(gè)感興趣區(qū)的MK值的條形圖，顯示NPSLE組和non-NPSLE組的雙側(cè)PCG和左側(cè)DT的MK值較對(duì)照組明顯降低。R代表右側(cè)，L代表左側(cè)。

圖3 相關(guān)性分析散點(diǎn)圖。a)MoCA評(píng)分與右側(cè)PCG的MK值呈正相關(guān)；b)MoCA評(píng)分與左側(cè)PCG的MK值呈正相關(guān)。

表4 感興趣區(qū)MK值與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)NPSLE組及non-NPSLE組MK值在雙側(cè)PCG明顯降低，提示這兩組患者微結(jié)構(gòu)的完整性受到損傷。MK值的降低與神經(jīng)元的減少、髓鞘和軸索的退變有關(guān)[16,3]。相關(guān)研究表明，NPSLE的發(fā)病機(jī)制主要由小血管炎介導(dǎo)，這些顱內(nèi)血管的炎癥導(dǎo)致血管病變，引起局灶性低灌注及微梗死，最終引起神經(jīng)元的損傷和代謝異常[13]。另外，由于本研究中大部分患者使用免疫抑制劑和激素治療，這改變了顱內(nèi)水分子的濃度，因此治療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)微結(jié)構(gòu)的改變可能也起了一定作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的MK值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示non-NPSLE患者雖然沒(méi)有發(fā)生神經(jīng)精神癥狀，但是也出現(xiàn)顱內(nèi)微結(jié)構(gòu)的損傷。

在評(píng)估的這些部位中，NPSLE組和non-NPSLE組患者PCG的微結(jié)構(gòu)異常改變是最明顯的，尤其是NPSLE組。在我們以往報(bào)道中[17]，采用磁共振頻譜發(fā)現(xiàn)PCG的代謝物濃度出現(xiàn)異常改變，本研究結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。筆者分析可能的原因：第一， PCG鄰近大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈，炎性因子容易附著于其血管壁上，使PCG受到損傷[18]；第二，PCG的腦血流量和代謝率較高，這種高代謝進(jìn)而加速了它的損傷[18]；第三，PCG是靠近側(cè)腦室，側(cè)腦室血腦屏障不完整，比較容易受到炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)SLE患者的MMSE、MoCA評(píng)分有不同程度的降低，NPSLE組下降更明顯，這反映了所有的SLE患者出現(xiàn)一定的認(rèn)知功能障礙，尤其是NPSLE組。本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估了所選感興趣區(qū)的MK值與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)PCG的MK值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，這也說(shuō)明SLE患者認(rèn)知功能的減退與PCG微結(jié)構(gòu)的異常改變有關(guān)。PCG是邊緣葉的重要組成部分，對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)控起著重要作用[18-20]。目前，已經(jīng)有研究人員發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)精神類疾病，如抑郁癥、神經(jīng)分裂癥及阿爾茨海默病，PCG的結(jié)構(gòu)和功能都受到一定的損傷[18,21]，但對(duì)于SLE，尚沒(méi)有類似的發(fā)現(xiàn)。本研究結(jié)果則提示了SLE患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，在一定程度上可能是由PCG的損傷導(dǎo)致的。當(dāng)然，這還需更多后續(xù)的研究去進(jìn)一步論證。

綜上所述，DKI技術(shù)可有效評(píng)估NPSLE和non-NPSLE患者顱內(nèi)微結(jié)構(gòu)的損傷，SLE患者即使未出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀也會(huì)出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變；SLE患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，在一定程度上可能與PCG微結(jié)構(gòu)的異常改變有關(guān)。