磁共振成像判斷膠質母細胞瘤IDH基因突變的意義

王首超，徐聃，周杰，李波，李歡，徐海波

在所有原發性腦及其他中樞神經系統腫瘤中，膠質瘤約占26%，占惡性腫瘤的81%。在所有腦和其他中樞神經系統惡性腫瘤中，最常見的是膠質母細胞瘤(47.7%)[1]。膠質母細胞瘤的組織學特征包括細胞增生、核多態性、有絲分裂活性高、微血管增生明顯和/或壞死。磁共振成像(MRI)是診斷膠質母細胞瘤的主要非侵入性技術[2]。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)基因突變與膠質母細胞瘤的產生和發展有著密切關系。根據2016年世界衛生組織中樞神經腫瘤的分類，將膠質母細胞瘤分為：IDH野生型(約90%患者)，IDH突變型(約10%患者)，NOS(not otherwise specified，未進行全面IDH評估時的診斷)[3-4]。大量研究表明，IDH1 (isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1)的突變狀態與膠質瘤的預后有著非常密切的關系[5]。本文就近年來MRI技術判斷膠質母細胞瘤IDH基因突變狀態的相關研究進行綜述。

IDH突變及臨床意義

IDH為三羧酸循環的關鍵酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)和二氧化碳。IDH1基因突變使IDH與底物結合能力下降，突變型IDH1與野生型競爭底物形成二聚體，造成α-KG含量下降，細胞缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)穩定性增加，HIF信號通路激活，最終導致腫瘤的發生[6]。2008年Parons等[7]首先利用全基因組測序，提示IDH1基因突變可能是腫瘤發生的重要驅動因素，這種突變主要發生在很大一部分年輕患者和大多數繼發性膠質母細胞瘤患者中，并且與總生存期增加有關。IDH1突變患者的預后明顯改善，中位總生存期為3.8年，而野生型IDH1患者為1.1年。后續許多研究表明，IDH基因突變在腫瘤的早期發生，鑒定是否具有IDH1突變可在臨床上用作預后標記[8]。與野生型IDH1相比，IDH1突變是膠質母細胞瘤患者更長的總生存期和無進展生存期的獨立因素。IDH1突變對膠質母細胞瘤預后的意義為治療開辟了新途徑[9]。通過術前磁共振判斷膠質母細胞瘤IDH基因突變的狀態，可以更好地進行治療方案的選擇、藥物的臨床應用以及完善對患者預后的判斷。組織活檢對膠質母細胞瘤患者的創傷較大，因此通過磁共振進行無創輔助判斷具有很大價值。

IDH突變相關的膠質母細胞瘤MRI特征

1.常規MRI

有文獻報道常規MRI對IDH野生型和突變型膠質母細胞瘤不同生長特點的研究。Carrillo等[10]對202例膠質母細胞瘤患者的MRI影像進行了回顧性評估，探究不同IDH基因型在腫瘤的大小、強化、腫瘤非強化區(non-contrast enhancing tumor，nCET)、壞死、水腫、囊變、多灶性、與腦室或皮層的關系以及位置在內的特征差異，結果顯示突變型膠質母細胞瘤腫瘤體積更大、非強化區百分比更高以及更容易出現多灶性和囊變。Wang等[11]研究發現IDH野生型的患者平均年齡更大、病灶更容易強化，但突變型的患者病灶更容易出現多灶性。Yamashita等[2]結果顯示野生型最大壞死區域面積和強化病灶內壞死面積百分比顯著高于突變型。同樣，張巧瑩等[12]報道患者年齡、瘤腦界面、強化程度、囊變最大徑可以輔助判斷膠質母細胞瘤IDH基因的狀態。由此可見，年齡以及病灶的基礎MRI特征如強化等對鑒別腫瘤的基因型具有一定價值。

2.表觀擴散系數

關于IDH1野生型和突變型的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值報道結果不一。Yamashita等[2]報道IDH基因的狀態與ADC值沒有相關性。但同時Hong等[13]的研究結果顯示IDH突變型的膠質母細胞瘤的平均ADC值更高。Xing等[14]報道了突變型腫瘤具有更高的增強區的相對最小ADC值。張巧瑩等[12]研究分析了IDH野生型和突變型的平均、最大、最小ADC 值，發現IDH1 野生型均高于突變型，且最大ADC值對評估IDH1 基因狀態更有預測價值。

3.動脈自旋標記和動態磁敏感對比增強MRI

Yamashita等[2]除了基礎序列外，還采用了動脈自旋標記(arterial spin-labeling，ASL)序列，結果表明野生型患者的平均腫瘤血流量、相對腫瘤血流量顯著高于突變型，且有可能提供其他預后信息。Tan等[15]回顧性分析91例經病理證實的星形細胞瘤的術前動態磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast，DSC)MRI數據，發現各個等級的星形細胞瘤的IDH1基因突變型和野生型的rCBV(relative cerebral blood volume，相對腦血容量)比值存在差異，IDH野生型的rCBV值均高于同級別IDH突變型。在膠質母細胞瘤中，受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)為0.94，rCBV比值的截止值為5.63。Xing等[14]報道增強區域相對最大腦血容量值(relative maximum CBV values in the enhancing region，rCBVmax-t)或增強周圍區域相對最大腦血容量值(relative maximum CBV values in the peri-enhancing region，rCBVmax-p)可作為評估膠質母細胞瘤IDH狀態的優選的影像指標。Hempel等[16]結合直方圖說明在獨立的分子特征時，包括膠質母細胞瘤在內的所有IDH1/2突變組腫瘤rCBV的所有直方圖參數均顯著低于野生型IDH1/2突變組。

4.磁共振波譜成像

腦膠質瘤IDH突變型會導致膠質瘤細胞中2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)增多，磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可無創檢測病變內相關分子代謝水平的改變，可應用于膠質瘤IDH基因型突變狀態的研究。Pope等[17]通過對患者術前MRS圖像以及術后IDH基因檢測和液相色譜分析得出，包括膠質母細胞瘤在內，IDH突變型的腫瘤與野生型神經膠質瘤相比，其MRS 顯示出明顯的額外峰，其共振頻率約為2.25 ppm，其膠質瘤中2-HG升高(P=0.003)。并且使用MRS在患者體內測得的2-HG水平與使用液相色譜-質譜法離體切除的腫瘤組織樣品中測得的2-HG水平之間差異具有顯著相關性。Nagashima等[18]研究報道IDH1突變型神經膠質瘤中2HG的水平升高(P<0.001)，IDH1突變型神經膠質瘤中的谷氨酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽水平低于IDH1野生型神經膠質瘤，對2-HG和谷氨酸的組合測量對IDH1突變具有較高的診斷符合率，敏感度為88%，特異度為100%，AUC為0.98。

5.擴散峰度成像

Hempel等[19]探究擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)判斷IDH基因型突變狀態的價值，發現在所有星形膠質細胞瘤(彌漫性星形細胞瘤Ⅱ級，間變性星形細胞瘤Ⅲ級和Ⅳ級神經膠質瘤)患者的亞組分析中，IDH1/2突變組的平均峰度值顯著低于IDH1/2野生型組(0.39±0.11與0.57±0.10，P<0.001)，而IDH1/2突變組的平均擴散率更高(P=0.002)。

6.擴散張量成像

Price等[20]探討了擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)定義的IDH突變型和IDH野生型膠質母細胞瘤的侵襲性表型。研究表明，與IDH1野生型膠質母細胞瘤相比，在IDH1突變的膠質母細胞瘤中，DTI顯示出侵襲性較小的腫瘤特征。所有IDH1突變的膠質母細胞瘤均表現出在DTI中定義的微創表型，而該表型先前顯示與良好的預后相關。由于大多數膠質母細胞瘤患者會因局部腫瘤進展而死亡，有限的局部浸潤可能有助于在IDH突變的膠質母細胞瘤中觀察到更好的預后。然而Tan等[21]報道了在II級和III級星形膠質瘤中，IDH1突變型和野生型的最大分數各向異性和最大分數各向異性比值差異具有統計學意義，但在膠質母細胞瘤患者中差異沒有統計學意義。

7.計算機輔助診斷

近年來計算機算法已經應用于神經膠質瘤的成像研究，基于從常規MRI提取的成像特征預測膠質瘤患者的基因型和生存結果。Zhang等[22]的回顧性研究中，對120例原發性Ⅲ級(n=35)和Ⅳ級(n=85)神經膠質瘤患者進行了術前MRI檢查。對于每個神經膠質瘤病例，提取5類特征(解剖位置、形狀、紋理、多峰體素參數和直方圖)，以最大程度地表征腫瘤。放射學研究人員按區域(額、顳、頂葉、枕葉和深腦)和側面(左、右)定義了解剖特征，剩余的形狀、紋理、多峰參數特征和ADC特征由MRI計算得出。結果顯示結合MRI和臨床特征的模型可以預測Ⅲ級和Ⅳ級腫瘤的IDH基因型，具有最高預測值的功能包括患者年齡、參數強度、紋理和形狀特征。同樣Li等[23-24]也報道可通過計算機分析MRI圖像中的特征對膠質母細胞瘤IDH基因突變的狀態進行預測。

8.深度學習與人工智能

將成像特征與神經膠質瘤的遺傳改變相關聯的現有經典機器學習方法通常依賴于人類對其特征的提取，盡管這提高了分類的可重復性和準確性，但是手動選擇特征仍然是一個固有的限制因素，因為這取決于專家的意見和對相關特征的假設[25]。于是，最近出現了一種使用卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)的端到端機器學習的模式轉變。CNN方法通過應用前饋人工神經網絡來模擬動物視覺皮層，以模擬在一個視野內重疊區域的多層神經元組織，每一層都將原始輸入圖像轉化為更復雜、層次化和抽象的表現形式[26]。這些模型能夠在復雜的成像數據集中自動識別模式，從而將特征選擇和分類結合到一個算法中，并且消除了訓練過程中直接人工交互的需要。通過深度學習方法，大程度降低了流行的計算機視覺基準的分類錯誤率，并且在同一任務上的表現已經超過了人類[27-29]。Chang等[30]使用34層殘差卷積神經網絡來預測Ⅱ～Ⅳ級神經膠質瘤的IDH基因型，結合MRI影像資料和患者年齡，符合率高達89%。同樣Chang等[31]的研究結果也表明，深度學習CNN方法可以對低級別和高級別神經膠質瘤的單個基因突變進行準確分類。他們的算法準確預測了IDH1 基因的突變(平均值為94%；交叉驗證的值為90%～96%)。

小結與展望

通過磁共振成像技術預測膠質母細胞瘤IDH基因突變狀態以及預后具有較高的臨床應用價值，雖然目前仍然存在局限性，但未來結合膠質瘤分子遺傳學特性與多種影像技術共同對膠質母細胞瘤進行分子診斷與治療是必然趨勢。聯合應用多種MRI技術，進行計算機輔助診斷以及利用深度學習與人工智能，進行優勢互補，多方位了解分析腫瘤的特征，有望進一步提高膠質瘤IDH基因型的無創術前診斷效能，可為精準醫療和靶向藥物的研發提供幫助。