手機APP管理對2型糖尿病患者血糖控制效果的累積Meta分析和試驗序貫分析

張洪輝 王婷婷 王愛梅 張小敏 章新瓊

(安徽醫科大學護理學院，安徽 合肥 230601)

糖尿病是全球常見的慢性病之一。2019年全球糖尿病患病人數約為4.63億人，我國糖尿病患病人數1.16億人，預計2045年將達到1.47億人，其中90%以上為2型糖尿病(T2DM)[1]。2017年全球糖尿病致殘率位居第4[2]，糖尿病的管理給全球公共衛生帶來巨大壓力。國際糖尿病聯盟估計全球每年的糖尿病相關醫療開支為 7600 億美元。美國在2016年用于糖尿病的衛生保健費用達到1112億美元，占衛生保健支出第3名[3]。而我國作為糖尿病人口最多的國家，在接受治療的患者中僅49%的患者將糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在7%內[4]，因此探索出一種高效經濟的管理方式尤為重要。有研究[5]指出通過移動醫療能有效改善疾病癥狀和節省醫患雙方的時間和花費。隨著移動信息技術的發展，以手機應用程序(APP)為載體的移動醫療興起，通過手機APP搜集患者結構化的數據，動態了解患者的健康狀況，并隨著社交媒體的影響力擴大，還能實現知識和信息共享，形成同儕支持[6]。手機APP也被廣泛應用在糖尿病管理中并取得顯著效果[7-8]。目前國內外關于手機APP應用于2型糖尿病患者的Meta分析中，納入文獻數量少[9]，納入低質量研究[10-11]卻未以文獻質量進行亞組分析，將會對研究的證據等級造成影響。因此，本文通過累積Meta分析，對手機APP在T2DM患者血糖管理中的效果進行探討，并通過試驗序貫分析(trial sequential analysis,TSA)對累積Meta的結果進行可靠性和真實性進檢驗，以期為后續臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索Web of Scince、PubMed、The Cochrane Library、CINAHL、EMabase、EBSCO、中國知網、萬方、維普、CBM數據庫。檢索有關手機APP在T2DM患者血糖控制效果的RCT文獻。檢索時限為建庫到2020年2月。同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞為糖尿病、2型糖尿病；APP、應用軟件、應用程序、移動終端、隨機對照試驗；英文檢索詞包括type 2 diabetes mellitus、diabetes mellitus、software、eHealth、electronic、smartphone、 mobile、 app、application、randomized controlled trial。采取主題詞結合自由詞進行檢索。

1.2文獻納入標準與排除標準 納入標準：(1)研究對象滿足WHO 1999糖尿病診斷標準的T2DM患者。(2)干預組措施：使用手機APP自我管理；對照組措施：常規自我管理。(3)結局指標：糖化血紅蛋白(HbA1C)，空腹血糖(FBG)。(4)研究設計：隨機對照試驗(RCT)。排除標準：(1)使用非健康管理類APP干預，如短信、社交軟件等。(2)T2DM合并妊娠期糖尿病或其他嚴重心腦系統并發癥。(3)非公開發表的文獻。(4)數據不全，重復發表、無法獲得全文的文獻。(5)非中、英文文獻。

1.3文獻篩選及資料提取 由兩名研究者獨立進行文獻篩選、提取資料和交叉核對，如有分歧則與第3人討論后判斷。文獻篩選時首先閱讀標題和摘要，排除明顯不相關的文獻，進一步閱讀全文判斷是否符合。資料提取的主要內容有：(1)納入研究的基本特征：年份、作者、國家、研究人群的基本特征、干預措施等。(2)結局指標：提取終點時間HbA1c和FBG的數據。(3)文獻質量評價信息。

1.4文獻質量評價 由兩名研究者根據針對RCT的Cochrane風險偏倚評價工具進行獨立評價[12]。評價標準包括：隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和研究對象實施盲法、對結局測量者實施盲法、結局數據完整性、選擇性報告和其他偏倚。評價結果為低偏倚、不清楚和高偏倚。完全符合各項標準的,提示發生各種偏倚的風險較低,質量為A級；部分滿足標準的,發生偏倚的風險為中度,質量為B級;完全不滿足標準的,發生偏倚的風險較高,質量為C級,予以排除。

1.5統計學方法 本研究使用R 3.6.2(https://www.r-project.org/)進行統計分析。若I2>50%，P<0.05表明研究間存在明顯異質性，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。本研究結局指標HbA1C、FBG皆為連續型變量，換算成統一度量衡單位后以加權均方差(Weighted mean difference,WMD)及95%置信區間(Weighted mean difference,WMD表示)。發表偏倚檢驗采用漏斗圖聯合Egger’s定量檢查。Meta分析P<0.05具有統計學意義。因為累積Meta分析重復顯著性檢驗會使隨機誤差和假陽性事件概率增大，故采用TSA 0.9軟件對累積Meta的真實性進行評估[13]。TSA計算期望信息量(RIS)采用樣本量大小、α=0.05、β=0.20；如果納入TSA的研究包括低偏倚風險的研究，平均差和方差基于“低偏倚”的研究數據，如果納入研究均無低偏倚文獻，則根據合并效應量的平均差和方差；異質性矯正選擇“基于模型方差”。

2 結果

2.1文獻篩選流程 經過篩選，最終保留12篇RCT[14-25]。文獻篩選流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻基本特征 見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3納入文獻方法學質量評價 因為研究的性質導致很難對研究者和研究對象實施盲法，故在“對研究者和研究對象實施盲法”不予評價。經評價，等級為A的有1篇[20]，其余為B，總體文獻質量為中等及以上水平。具體見表2。

表2 納入文獻方法學質量評價

2.4Meta分析結果

2.4.1HbA1c 12篇文獻報告了HbA1c，納入1154人，其中APP組575人，對照組579人。異質性檢驗提示異質性較低(I2=35%，P<0.001)，故采取連續變量的固定效應模型。根據納入研究的時間進行累積Meta分析，由累積Meta森林圖(圖2)觀察發現，當納入2014年Waki 的研究時，首次出現顯著性結果，提示手機APP干預在控制HbA1c的效果優于常規管理。并且隨著時間推進，合并效應量的取值波動趨于穩定，置信區間取值范圍逐漸縮窄，效應量最終累積在[MD=-0.50,95%CI(-0.62，-0.37),P<0.001]。

圖2 HbA1c累積Meta森林圖

2.4.2FBG 5篇RCT報告了FBG，共納入467人，其中手機APP組229人，常規組338人。異質性檢驗提示無統計學異質性(I2=0，P=0.02)。以發表時間為順序進行累積Meta分析(圖3)，當納入2019Yu的研究時，首次出現顯著性結果，并隨著時間推移，合并效應量趨于穩定，置信區間范圍逐漸縮窄，最終累計在[MD=-0.45 mmol /L-1,95%CI(-0.84，-0.06 mmol /L-1,P<0.05) ，說明手機APP在控制FBG的效果優于常規管理。

2.4.3敏感性和異質性分析 采取剪補法進行敏感性分析后并未增補文章數量，提示結果比較穩定。進行敏感性分析后，此處僅列出剔除后異質性減小的研究，即第2項[15]、第8項[21]。剔除第2項研究后[I2=12%，MD=-0.47,95%CI(-0.60; -0.35),P<0.001]，剔除第8項研究后[I2=24%，MD=-0.55，95%CI(-0.69; -0.42),P<0.001]。通過觀察這兩項原始研究的基本信息、方法學信息，未發現明顯的異質性來源，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。

圖3 FBG累積Meta森林圖

2.4.4發表偏倚分析 對HbA1C這一指標進行發表偏倚檢驗，通過漏斗圖定性觀察漏斗圖并不對稱(圖4)，可能存在發表偏倚。經Egger’s定量檢查不存在發表偏倚(Z= -0.58,P= 0.56)。因此本研究不存在發表偏倚。

圖4 HbA1c發表偏倚漏斗圖

2.4.5試驗序貫分析 在HbA1C中，見圖5，當納入第4個研究時，累積Z曲線穿過了TSA界值，提示此時已經可以證實手機APP管理在T2DM患者HbA1c中的效果優于常規管理，當納入第10個研究時，累積Z值線與RIS線相交，也驗證了手機APP管理糖尿病的效果；在FBG中，見圖6，當納入最后一個Sun的研究后累積Z曲線雖穿過傳統界值，但未達到TSA界值，且樣本量未達到RIS，表明累積Meta分析可能得到了假陽性的結果，提示未來還需要開展大樣本、高質量的臨床試驗。

圖5 HbA1C隨機序貫分析

圖6 FBG隨機序貫分析

3 討論

3.1手機APP用于糖尿病自我管理的效果 相比于常規“五駕馬車”管理模式，手機APP管理方式在其基礎上有著自由性、便利性、實時性、互動性等優點[27]，通過遠程醫療模式，提高了健康意識并影響行為態度的轉變[28]，增加患者服藥依從性[29]，血糖良好的控制可能基于以上原因。本累積Meta分析主要目的是為了探討手機APP和常規管理在T2DM患者在血糖上控制的效果差異，并通過試驗序列分析來驗證效果的真實性。

3.1.1手機APP用于糖尿病自我管理能有效改善HbA1c水平 通過12項RCT的累積Meta分析得出使用手機APP能有效改善T2DM患者的HbA1C水平，與之前研究相比，HbA1c水平無太大差異[MD=-0.40% ,95%CI(-0.69 to -0.11%)][26]，且樣本量已經達到RIS，但TSA畢竟只是一種提供參考的統計方法，是否要停止該類型的研究還要結合研究的具體背景。如本研究的納入人群平均年齡在50歲以上，對于青壯年T2DM患者應用手機APP是否具有同樣效果我們不能盲目得出結論。

3.1.2手機APP用于糖尿病自我管理在控制FBG效果上有待檢驗 5項FBG的Meta的合并效應量支持手機APP管理，但累積Z曲線并未穿過TSA界值和RIS，得出顯著性結論有假陽性和隨機誤差的風險。FBG和以前研究有差異[WMD=-0.35 mmol /L-1,95%CI(-0.84,0.13 mmol /L-1)][7]。可能因為兩者研究都只納入5項研究，樣本量較小，且本研究的FBG未達到TSA界值，結果存在假陽性可能，在FBG效果上仍需更多的臨床試驗來證實。

3.2局限性與對未來的啟示 本研究的原始文獻質量等級多為B，大部分未實施分配隱藏和對結局測量者盲法，而這又影響著TSA樣本量的估算。因此我們在結局指標的選擇上，選擇HbA1c和FBG這兩個客觀指標，試驗序貫分析計算RIS時采用低偏倚的文獻數據，旨在避免因為未實施盲法所帶來的風險。雖然本研究的異質性不明顯，但納入文獻的研究之間HbA1c的基線水平差異較大，部分研究缺少原始基線數據，無法進行異質性來源分析，而這些異質性在臨床又可能是一個切入點。有研究[7]根據異質性亞組分析手機APP特定模塊對HbA1c的影響，可以在臨床中為我們重點發展具體的模塊提供參考。在試驗設計階段，可以通過按照患病時間、用藥方式、隨訪時間等進行分層[10,30]，來探索手機APP在控制HbA1c效果的影響因素。

綜上所述，通過應用手機APP能改善T2DM患者的HbA1c和FBG水平。而HbA1c作為衡量血糖控制水平的金標準，充分肯定了手機APP管理效果，說明以手機APP糖尿病管理模式值得推廣。