微血管侵犯陽性肝癌病人肝切除腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素分析

蘇 展，楊為中，車金輝，周武元

肝癌是危害極大的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國每年的肝癌新發(fā)病例約占全球新發(fā)病例的55%，死亡率約占全球的45%[1]。隨著診療技術(shù)的提高，早期肝癌的檢出率明顯提高、死亡率明顯下降，肝癌切除術(shù)后的1年生存率也從30%～40%上升至80%以上，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍處于較高水平[2]。臨床研究[3]顯示，腫瘤分化程度、腫瘤大小及邊緣等均與肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。其中，微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)癌細(xì)胞巢團(tuán)，鄒國華等[4]認(rèn)為其主要通過侵犯癌旁肝組織而引起復(fù)發(fā)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞沿血管遷徙，還可發(fā)生肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移。但腫瘤復(fù)發(fā)的因素較多[5]，本研究對MVI陽性肝癌病人肝切除腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素進(jìn)行分析。現(xiàn)作報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年12月至2018年12月我科收治的60例肝癌病人作為研究對象。其中男36例，女24例，年齡35～78歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)血清甲胎蛋白(AFP)、影像學(xué)、病理學(xué)等檢查，均符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)均符合肝切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤局限于肝的1葉或半肝內(nèi)，第1、2肝門下腔靜脈未受侵犯，可保留30%以上的正常肝組織等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化面積超過肝組織的70%；(2)多發(fā)性腫瘤且范圍超過半肝、已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或廣泛種植；(3)有明顯腹水、下肢水腫等；(3)有消化道出血、頑固性肝性腦病等全身情況不耐受肝切除術(shù)；(4)預(yù)計生存期<3個月；(5)臨床資料不全或隨訪時間<12個月。

1.2 方法 病人均根據(jù)臨床檢查結(jié)果制定肝切除方案，采取免疫核糖核酸、干擾素、維生素K1等提高免疫力、凝血功能，術(shù)中視腫瘤范圍、浸潤深度及周圍組織粘連情況等進(jìn)行腫瘤切除，并將切除的組織及時送檢，術(shù)后密切監(jiān)測病人生命體征、對癥進(jìn)行抗感染和保肝治療，并通過電話、門診隨訪12個月。

本研究所有病例切除的組織均進(jìn)行大體及鏡下病理檢查，根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果將其分為MVI陽性組和MVI陰性組。MVI陽性標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯微鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)癌細(xì)胞巢團(tuán)，且血管腔內(nèi)出現(xiàn)懸浮癌細(xì)胞數(shù)目≥50個，癌細(xì)胞巢團(tuán)主要出現(xiàn)在癌旁組織、門靜脈小分支。

1.3 觀察指標(biāo) (1)基本資料：性別、年齡、病理類型、腫瘤分化程度、手術(shù)切緣、腫瘤最大直徑、腫瘤邊緣、腫瘤包膜、解剖性肝切除、AFP、肝硬化、肝炎、肝功能Child-Pugh分級。(2)術(shù)后并發(fā)癥。(3)隨訪12個月的復(fù)發(fā)率、死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、秩和檢驗和多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 2組病人相關(guān)資料比較 根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果，MVI陽性組20例，MVI陰性組40例。2組性別、年齡、病理類型、手術(shù)切緣、解剖性肝切除、肝硬化、肝炎、肝功能Child-Pugh分級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、腫瘤邊緣是否光滑、腫瘤包膜是否完整、AFP水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 2組病人相關(guān)資料比較[n；百分率(%)]

續(xù)表1

2.2 2組病人術(shù)后并發(fā)癥比較 MVI陽性組病人術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率為20.00%，與MVI陰性組的7.50%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人術(shù)后并發(fā)癥比較[n；百分率(%)]

2.3 2組病人隨訪12個月的復(fù)發(fā)率、死亡率比較 隨訪12個月，MVI陽性組病人復(fù)發(fā)率25.00%(5/20)，高于MVI陰性組的5.00%(2/40)(χ2=5.18，P<0.05)；MVI陽性組病人死亡率10.00%(2/20)，與MVI陰性組的5.00%(2/40)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.54，P>0.05)。

2.4 MVI陽性肝癌的多因素logistic回歸分析 經(jīng)多因素logistic回歸分析，腫瘤低分化、腫瘤最大徑>5 cm、腫瘤邊緣不光滑、無腫瘤包膜、AFP>400 μg/L均為MVI肝癌的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 MVI陽性肝癌的多因素logistic回歸分析

3 討論

手術(shù)是目前治療肝癌的首選方式，一般認(rèn)為無肝硬化肝癌，但可保留正常肝組織30%以上病人、有肝硬化肝癌，但可保留正常肝組織40%以上病人，均可通過手術(shù)獲得較好的遠(yuǎn)期療效[8]。但即使是適宜手術(shù)切除的肝癌，術(shù)后仍然會因MVI出現(xiàn)肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。如MVI發(fā)生在門靜脈小分支時，可通過癌細(xì)胞的分裂增殖形成門靜脈癌栓，進(jìn)而在肝癌術(shù)后形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，但MVI常難以在術(shù)前通過影像學(xué)檢查或術(shù)中解剖時確認(rèn)[9]。因此，筆者認(rèn)為，對于術(shù)中無明顯門靜脈癌栓，但經(jīng)手術(shù)病理結(jié)果證實存在MVI的病人，可給予術(shù)后門靜脈化療或預(yù)防性肝動脈化療栓塞，以改善預(yù)后，減少復(fù)發(fā)。分化程度越低的腫瘤侵襲性越大，會引起原發(fā)性肝癌發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致腫瘤切除不徹底[10]。本研究中，MVI陽性組的腫瘤分化程度明顯低于MVI陰性組，這提示分化程度越低，肝癌切除術(shù)后的療效越差。劉馳等[11]認(rèn)為，當(dāng)腫瘤直徑≥2 cm，低分化區(qū)會逐漸代替高分化區(qū)，促使腫瘤的惡性程度升高。其次，隨著腫瘤的增大、浸潤，腫瘤完整切除率和術(shù)后肝功能隨之下降，且殘肝易有微小灶，MVI的概率也相對更高[12]。

此外，我國85%左右的肝癌病人均合并有肝硬化、肝炎等慢性肝病，若手術(shù)性創(chuàng)傷過大不僅會導(dǎo)致肝功能衰竭、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥，還會加速術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)[13]。如何在保證切除效果的同時，降低正常肝組織的切除量，還需結(jié)合影像學(xué)、分子技術(shù)對等進(jìn)行研究。腫瘤越大，血供越豐富，邊緣與正常肝組織的界限也越難區(qū)分清楚，易增加術(shù)中出血量；而腫瘤邊緣不光滑者，腫瘤細(xì)胞的侵襲力相對較高，可逐漸促進(jìn)腫瘤邊緣正常肝組織的MVI[14]。有報道[15-16]稱，在惡性腫瘤切除術(shù)中，有時會發(fā)現(xiàn)部分腫瘤有包膜，但大多不完整，這是因為惡性腫瘤多呈侵襲性生長，隨著分化程度的降低或MVI的增多，可突破包膜，甚至破裂出血，引起壞死、感染等。但也有研究[17]認(rèn)為，原發(fā)性肝癌本就會出現(xiàn)腫瘤周圍纖維組織、受壓小血管等組成的假性包膜，其形成受多種因素影響，且可通過影像學(xué)檢查明確。所以，對于無腫瘤包膜或包膜完整的病人，還應(yīng)結(jié)合其他檢查，謹(jǐn)慎判斷是否存在MVI陽性。AFP的升高，通常與肝細(xì)胞的死亡與再生有關(guān)，因此MVI及腫瘤浸潤加快時，AFP常呈高水平[18]。

本研究中，2組病人的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率雖無明顯差異，但MVI陽性組隨訪12個月的復(fù)發(fā)率高于MVI陰性組，提示MVI陽性對預(yù)測肝癌的復(fù)發(fā)有較高價值，而腫瘤低分化、腫瘤最大徑>5 cm、腫瘤邊緣不光滑、無腫瘤包膜、AFP>400 μg/L均為MVI陽性肝癌病人肝切除腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素，臨床可據(jù)此調(diào)整治療方案。但本文并沒有對病人不同時段的復(fù)發(fā)率、死亡率進(jìn)行詳細(xì)研究，且隨訪時間較短、研究病例較少，在今后的臨床中還需擴(kuò)大樣本數(shù)量進(jìn)一步研究。