視神經脊髓炎譜系疾病復發相關因素分析

劉莎，錢偉東

蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽蚌埠233000

視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種與中樞神經系統損害相關的自身免疫性神經疾病，血清抗水通道蛋白4 自身抗體（AQP4-IgG）陽性。NMOSD 是視神經炎（ON）、長節段橫貫性脊髓炎（LETM）和其他一些不常見但具有特征性表現的臨床綜合征。如果未進行適當的治療，大多數NMOSD患者會有上述臨床癥狀的復發，有時會出現不均勻的聚集發作，多集中在首次發病后12個月［1］，每一次臨床發作都會加重NMOSD 患者的神經功能障礙，因此，預防復發和迅速進行急性期治療對于將NMOSD 患者的神經損傷降至最低非常重要［2-3］。目前關于NMOSD 復發影響因素的研究報道少見。本研究通過對患者首次發病時的臨床特征及實驗室檢查等資料進行分析，積極探討可能影響NMOSD 復發的多種因素，尤其是影響NMOSD 患者1年內復發的因素，對這些這些因素進行干預將有利于降低NMOSD聚集性復發以及患者的神經功能損傷程度。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年12月—2019年4月于蚌埠醫學院第一附屬醫院確診的NMOSD 患者69例，男22 例、女47 例，年齡13～85（40.99 ± 17.10）歲。納入標準：①符合2015年國際視神經脊髓炎治療小組（IPND）制定的關于AQP4 抗體陽性與陰性NMOSD 的診斷標準［4］；②進行血清和（或）腦脊液標本AQP4-IgG 檢測；③臨床資料完善。排除標準：排除多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、脊髓膠質瘤等不符合上述診斷標準的病例。69 例NMOSD 患者中，12 例以ON 為首發癥狀；42 例為急性脊髓炎表現，其中32 例以LETM 起病；6 例以ON+LETM 為首發癥狀；5例表現為延髓最后區綜合征（APS）；3例表現為LETM+APS；1 例為急性間腦綜合征，發作性睡病表現。復發組患者中15 例有發病誘因，4 例為勞累后起病；6 例復發前有受涼感冒癥狀；2 例有皮膚感染，1 例有牙齦炎表現；1 例為節食減肥后復發，1例為子宮切除術后誘發。根據隨訪是否復發將入組患者分為初發組（25 例）和復發（發生急性神經系統癥狀，至少持續24 h，并且與上次發作至少間隔30 d）組（44 例）。根據總膽固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL-C）、腦脊液蛋白正常值參考范圍，將患者分為正常組與偏高組；根據擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分，將患者分為<5分與≥5分組；根據發病年齡，以50歲為界，將患者分為早發組（≤50 歲）與晚發組（>50歲），根據1 年內復發次數（0 次、1～3 次、>3 次）分為3個亞組。

1.2 分析方法 收集69 例患者的相關臨床資料（性別、年齡、首發癥狀、發病誘因、入院時EDSS 評分、生化檢驗、腦脊液檢查及影像學結果）。對入組患者進行詳細的病史詢問及神經系統體格檢查，均進行至少12 個月的隨訪。采用SPSS23.0 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；多因素相關分析采用二元及有序Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NMOSD 1 年內復發單因素分析結果 初發組與復發組發病年齡、性別、AQP4抗體、EDSS≥5、自身免疫抗體、CHO、LDL-C 比較，χ2值分別為8.794、5.561、22.315、4.540、7.808、11.011、13.627，P 均<0.05；兩組有無顱內病灶、脊髓受累≥6 個節段、尿酸水平、腦脊液蛋白、胱抑素C、C 反應蛋白比較，P 均>0.05。NMOSD 1年內復發單因素分析結果見表1。

2.2 NMOSD 1 年內復發多因素分析結果 排除性別因素，二元Logistic 回歸分析結果（見表2）顯示：AQP4 抗體陽性（P=0.004，OR=8.658，95%CI=1.994～37.588），自身免疫抗體陽性（P=0.026，OR=9.245，95%CI=1.303～65.596）為NMOSD 1 年內復發的影響因素。進一步以復發頻次（0次、1～3次、>3次）為因變量，有序Logistic回歸分析結果（見表3）顯示：AQP4抗體陽性（P=0.000，OR=12.049）和自身免疫抗體陽性（P=0.007，OR=9.836）為影響1年內復發頻次的因素，且與NMOSD 1年內復發頻次呈正相關。

表1 NMOSD 1年內復發單因素分析

3 討論

NMOSD 具有復發率、致殘率和致死率均高的特點，AQP4 抗體是其特征性致病抗體，是一種發病機制不明的自身免疫性疾病，故早期診斷和治療對于降低長期殘疾和死亡的風險非常重要。NMOSD 的復發恢復通常不完全，每一次發作都會導致持續且日益嚴重的殘疾，可致大約30%的患者出現嚴重和永久性的神經功能缺陷，因此，對NMOSD 復發相關因素的研究非常必要。

表2 NMOSD發病1年內復發的多因素分析結果

表3 NMOSD 1年內復發頻次的影響因素分析結果

本研究中，AQP4 抗體陽性的NMOSD 患者1 年內出現復發的概率遠高于AQP4 抗體陰性者，與國外的研究［5］結果一致。AQP4 在血腦屏障的星形膠質細胞“足樣”過程中表達，AQP4-IgG 是由成熟的B細胞系統產生，通過血腦屏障激活補體介導的星形膠質細胞損傷、炎癥細胞浸潤、脫髓鞘和神經元丟失，體液免疫機制參與了NMOSD 的發病過程。因此，NMOSD 可能在病因上與系統性自身免疫性疾病具有某些相似性。近年研究發現，NMOSD 常與其他自身免疫性疾病并存，如同時伴有干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等，且以AQP4 抗體陽性者多見；并且疾病的嚴重程度與是否合并其他自身免疫性疾病呈正相關［6］。因此有研究建議，對合并自身免疫性疾病的NMOSD治療上要更嚴格，然而強化治療是否能緩解這類患者神經功能障礙尚不確定。常見的自身免疫抗體（如抗核抗體）是診斷自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡）的重要標準，然而，這些抗體對自身免疫性疾病無特異性，但他們被發現與中樞神經系統脫髓鞘疾病有關，如多發性硬化與NMOSD。臨床中有部分NMOSD 患者伴有其他自身免疫抗體陽性卻達不到相應自身免疫性疾病的診斷標準。有研究發現，合并其他自身免疫抗體陽性的NMOSD 患者預后更差且易復發［7］。本研究發現，69例NMOSD患者中其他自身免疫抗體檢出率為79.7%（55/69），主要以抗核抗體、抗SSA、SSB抗體為主。復發組自身免疫抗體陽性率為59.4%（41/69）明顯高于初發組20.3%（14/69），與國外研究［7］結果一致。

近年國內外文獻均曾報道血脂水平會影響NMOSD 進展。CHO 等［8］發現，與健康受試者相比，NMOSD 患者無論疾病活動程度如何，其TG 水平均較高，HDL-C 水平較低。此外，低HDL-C 和高TG 水平分別與NMOSD 的疾病活動和殘疾相關。國內一項研究指出，NMOSD 患者CHO 與LDL-C 水平越高、疾病復發可能性越大［9］。 本研究發現，CHO 水平升高和LDL-C 水平升高均與NMOSD 復發有關，但不是本病復發的獨立危險因素，與文獻報道結果有異，可能與本研究血脂數據來源僅為首次發病時的臨床資料有關。目前關于CHO 影響NMOSD 疾病進展的機制尚不明確，有待進一步研究［10］。

發病年齡也是NMOSD 不可忽略的重要影響因素，通常根據發病年齡，將NMOSD 分為早發型（≤50歲）、晚發型（>50 歲）和更為晚發型（>75 歲）。有報道稱，發病年齡對NMOSD 患者的預后有重要影響，年齡和首次復發后的更差恢復是NMOSD 患者殘疾與否的主要預測因素［11］。本研究69 例NMOSD 患者中，晚發型更易復發。ORMAN 等研究［12］表明臨床表現為縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎的NMOSD患者更易復發，而本研究中脊髓受累≥6 節段與疾病復發無統計學意義，可能與樣本量較少有關。

國外一項研究根據NMOSD 首次復發出現時間將疾病復發分為“聚集性”和“非聚集性”。復發發生在最后一次臨床發作后12個月內呈“聚集”性發作，如果NMOSD患者在超過一段特定時間內沒有復發，則該患者可被視為處于“非聚集性”間歇期，且后續復發的時間或臨床類型不能通過先前的臨床發作來預測［13］。另有研究表明，在“聚集”期間，應積極地對患者進行足量的預防復發治療［14-15］；在“非聚集性”間歇期是否應該繼續積極治療目前尚無確切定論［16］。本研究對納入病例進行1 年內復發影響因素分析，得出AQP4抗體及其他自身免疫抗體為影響NMOSD聚集性發作的因素，可將AQP4抗體陽性及合并其他自身免疫抗體作為預測患者是否會聚集性發作的指標，為臨床治療提供參考。目前預防NMOSD復發的方法主要是免疫抑制治療［17-18］，長期免疫抑制治療對預后和降低病死率均有積極影響［19］。美羅華（RTX）是一種單克隆抗體，可靶向并有效地清除產生CD20陽性抗體的B 細胞。一項薈萃分析結果顯示，NMOSD 經RTX 治療后復發率平均降低了79%［20］。依庫里珠單抗（Eculizumab）、薩法麗珠單抗（Satrali?zumab）、伊奈比列珠單抗（Inebilizumab）和托珠單抗（Tocilizumab）治療NMOSD 的Ⅲ期研究現已完成，均被證實可降低復發風險。Eculizumab現已成為第一種經主管部門批準用于治療抗AQP4 血清陽性NMOSD 患者的藥物，隨著新藥的進一步試驗，將有可能會開啟NMOSD標準化治療新時代。

綜上所述，AQP4 抗體陽性NMOSD 患者更易復發，且多伴有其他自身免疫抗體陽性。AQP4抗體陽性與伴有其他自身免疫抗體為影響NMOSD患者1年內復發的獨立危險因素，且可能與1年內復發頻次呈正相關，并可作為預測NMOSD 聚集性發作的指標。因此臨床上首次發作的NMOSD 患者應及時進行AQP4抗體及其他相關自身免疫抗體的檢查，若檢出陽性則首次治療上除標準化治療方案外，應考慮使用免疫抑制治療減少復發風險，以期獲得更好的預后。本研究為回顧性分析、所有數據均來自單一中心，樣本量偏小，今后有必要進行更大樣本量的系統研究，進一步加深對NMOSD復發影響因素的認知。