局限期小細胞肺癌放療同步依托泊苷或奈達鉑增敏化療效果比較

包中會,蔣 義△,張小梅,倪燕俠,姚 嵐,黃 琴,羅 燕,任洪波,楊吉凡,李少林

1.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400054;2.重慶醫(yī)科大學腫瘤學教研室，重慶 400016

小細胞肺癌(SCLC)是肺癌的一種特殊類型，占肺癌的20%～25%，其惡性程度高、發(fā)展迅速、早期可有轉移。根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南，同步放療和化療仍是超T1-2N0M0局限期SCLC的標準治療方案。大量臨床研究報道顯示，化療聯(lián)合胸部放療使SCLC患者的3年生存率增加約5%，且能夠使局限期患者胸腔內復發(fā)風險降低25%[1-3]。本研究回顧性分析調強放療期間接受同步依托泊苷與奈達鉑增敏化療的局限期SCLC患者的臨床療效及不良反應情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2017年6月接受同步放療和化療的80例局限期SCLC患者作為研究對象，中位年齡59歲，根據放療期間同步增敏化療藥物不同分為依托泊苷組(32例)和奈達鉑組(48例)。兩組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)病理組織學或細胞學證實為SCLC；(3)臨床分期為局限期(美國癌癥聯(lián)合會第7版)；(4)接受同步放療和化療患者；(5)放療采用調強放療，常規(guī)分割2 Gy/d,5 F/W；(6)同步化療選擇奈達鉑和依托泊苷;(7)放療結束后繼續(xù)予依托泊苷和奈達鉑化療6個周期。排除標準:(1)臨床分期為T1-2N0M0期患者；(2)放療期間未接受奈達鉑或依托泊苷治療；(3)放療期間接受EP雙藥聯(lián)合化療；(4)放療劑量未達根治量56 Gy；(5)放療結束后未完成6個周期的EP方案化療；(6)既往有胸部放療史；(7)既往有肺切除手術史。

表1 兩組患者一般資料比較(n)

1.2放療方案 放療采用體模固定患者,CT模擬機定位,靶區(qū)勾畫根據國際輻射單位和計量委員會50號及62號報告,確定原發(fā)腫瘤體積：原發(fā)病灶+轉移淋巴結。肺內病變在肺窗上勾畫,縱隔病變在縱隔窗內勾畫。臨床靶體積(CTV):肺部病灶外擴0.8 cm，包括陽性淋巴結所在淋巴結引流區(qū)。計劃靶體積(PTV):CTV外放0.5～1.0 cm(根據病灶部位、擺位誤差、移動誤差)。脊髓≤40 Gy，雙肺V20≤30%，V5≤60%,平均肺劑量≤20 Gy，心臟V30≤40%。兩組患者放療劑量相同(GTV 56 Gy/28 F/5+W,PTV 50.4 Gy/28 F/5+W)。均采用調強放療,直線加速器6MV-X線等中心照射，放療23次后均復查CT重新制訂放療計劃。

1.3化療方案 同步化療于放療第1天開始。依托泊苷組予依托泊苷膠囊100 mg治療(第1～10天和第21～30天口服)，奈達鉑組予奈達鉑30 mg/m2治療(第1天靜脈滴注，1次/周)。放療結束2周后均接受依托泊苷75 mg/m2治療(第1～5天靜脈滴注)+奈達鉑75 mg/m2(第1天靜脈滴注)治療，21 d為1個周期，共6個周期。給予5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑預防胃腸道反應；出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制者，給予粒細胞集落刺激因子及中藥治療；出現(xiàn)Ⅱ級以上的放射性肺炎、放射性食管炎時給予激素、止咳、補液治療。

1.4療效評價、毒副作用評定和隨訪 治療療效按照實體瘤療效評價標準(RECIST1.1版)，所有目標病灶完全消失至少維持4周為完全緩解(CR)；基線病灶最大徑之和至少減少30%至少維持4周為部分緩解(PR)；基線病灶最大徑之和至少增加20%(且絕對值增加5 mm)或出現(xiàn)新病灶為進展(PD)；基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD為穩(wěn)定(SD)。生存期以治療開始第1天至死亡或末次隨訪時間計算?；煻拘园碬HO抗癌藥物毒副作用分度標準評定。按照美國腫瘤放療治療協(xié)作組織(RTOG)早期放射反應評價標準、RTOG和歐州腫瘤放療協(xié)作組織晚期放射損傷分級評價標準，分別評價早期和晚期放射反應。治療結束后1個月隨訪，之后每3個月隨訪患者臨床癥狀，完善實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物等)及胸腹部CT、頭顱MRI等評估療效。總有效率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析處理。采用Kaplan-Meier法計算生存率及生存期，差異顯著性采用Log rank檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1療效分析

2.1.1兩組患者近期療效比較 放療和化療結束后1個月評價近期療效。依托泊苷組CR19例，PR8例，ORR為84.4%，奈達鉑組CR 29例，PR 14例，ORR為89.6%，兩組患者ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.48，P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較(n)

2.1.2兩組患者遠期療效比較 依托泊苷組和奈達鉑組患者1年生存率分別為84.4%(27/32)、87.5%(42/48)，2年生存率分別為62.5%(20/32)、64.6%(31/48)，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.16、0.04，P>0.05)。依托泊苷組和奈達鉑組患者中位生存期分別為27.9、28.7個月，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2兩組患者毒副反應比較 兩組患者毒副反應均以胃腸道反應和骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎為主。因SCLC發(fā)生縱隔淋巴結轉移較為常見，加上同步放療和化療，兩組患者均有放射性肺炎及放射性食管炎發(fā)生，經抗炎、抗水腫、止咳及補液處理后均能堅持治療。依托泊苷組和奈達鉑組患者胃腸道反應發(fā)生率分別為59.4%、64.6%，骨髓抑制發(fā)生率分別為78.1%、83.3%，放射性食管炎發(fā)生率分別為68.8%、66.7%，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.22、0.34、0.04，P>0.05)；依托泊苷組患者放射性肺炎發(fā)生率為34.4%，明顯高于奈達鉑組的14.6%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.31，P<0.05)。依托泊苷組和奈達鉑組患者Ⅱ級以上放射性肺炎發(fā)生率分別為18.8%、4.2%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.89，P<0.05)。兩組患者均無明顯心臟毒性及肝腎功能異常，無治療相關性死亡發(fā)生。見表3。

表3 兩組患者毒副反應比較(n)

3 討 論

SCLC惡性程度高，生長快，遠處轉移率高，對化療敏感，化療可以獲得40%～68%的完全緩解率，依托泊苷和鉑類仍是標準一線化療用藥[1-2]，但預后仍較差 。大量臨床研究結果顯示，胸部照射能夠提高局部控制率和生存率，根據NCCN指南，同步放療和化療+鞏固化療仍是局限期SCLC的標準治療模式[3-6]。同步放療和化療的主要生物學基礎有：相互作用有空間、時相、細胞動力學的協(xié)同作用，能作用于不同細胞周期時相，增加腫瘤細胞再氧合，抑制放射性損傷的修復，促進細胞凋亡等。同步放療和化療在提高治療療效的同時毒副反應也明顯增加[7]，主要是放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制。而重度放射性肺炎可導致其治療效果不佳，且嚴重影響患者的生存質量?；熕幬镎T導的肺損傷也是急性肺部疾病的一個常見原因。

鉑類作為SCLC的標準化療藥物，順鉑為第1代鉑類藥物，胃腸道反應及耳毒性大，使用時需要水化，患者耐受性差。卡鉑和奈達鉑均為第2代鉑類藥物，通過抑制DNA復制而發(fā)揮抗腫瘤作用。卡鉑和順鉑具有相同的載體基團，與順鉑有交叉耐藥。奈達鉑結合的堿基位點與順鉑相同，但其水溶性比順鉑高10倍，且與其他鉑類藥物之間無交叉耐藥[8]。洛鉑為第3代鉑類藥物，其費用昂貴，由于重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院處于城鄉(xiāng)結合部，患者經濟條件相對較差，因此，本研究SCLC患者主要選用奈達鉑治療。既往研究顯示，奈達鉑和EP在多種實體瘤中客觀有效率相當，并具有放射增敏作用[9-10]。最近發(fā)表的1項非劣效隨機對照Ⅲ期臨床研究在Ⅱ～ⅣB期鼻咽癌患者中證實，奈達鉑同步放療療效確切，不良反應少，患者具有更好的生活質量[11]。每周給藥1次，加上同時使用5-HT3受體拮抗劑，減輕了患者惡心、嘔吐等胃腸道反應，使患者能夠耐受同步放療和化療，并順利完成整個治療過程。

依托泊苷為鬼臼脂的半合成衍生物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，其主要作用機制是損傷DNA鏈，干擾拓撲異構酶Ⅱ的DNA斷裂修復作用，是治療SCLC的一線藥物之一。由于依托泊苷本身有肺損傷毒性，加上依托泊苷膠囊口服吸收后主要分布于膽汁、腹水、尿液、胸腔積液和肺組織中，容易加重肺損傷。因此，在同步放療過程中合理選用化療藥物就顯得尤為重要。

本研究采用調強放療期間分別同步靜脈滴注奈達鉑和口服依托泊苷膠囊治療局限期SCLC，結果顯示，兩組患者主要毒副反應為胃腸道反應、骨髓抑制、放射性肺炎和放射性食管炎，但均無Ⅲ級及以上放射性肺炎和食管炎發(fā)生，無治療相關性死亡發(fā)生。1項納入35例患者的前瞻性Ⅱ期臨床研究結果顯示，胸部放療聯(lián)合奈達鉑聯(lián)合伊立替康用于局部晚期非SCLC，主要不良反應為骨髓抑制，未見Ⅲ級及以上肺損傷及食管炎，不良反應可耐受[12-15]，這與本研究結果一致。

兩組患者治療有效率、1年生存率和2年生存率均相當，但依托泊苷組放射性肺炎及Ⅱ級放射性肺炎發(fā)生率均明顯高于奈達鉑組，考慮與依托泊苷口服吸收后部分藥物分布于肺組織中導致的肺毒性，加上同步放療進一步加重肺損傷有關。

綜上所述，調強放療期間同步依托泊苷膠囊增敏化療局限期SCLC雖然療效與奈達鉑相當，口服給藥，患者容易接受，但放射性肺炎特別是Ⅱ級放射性肺炎發(fā)生率明顯高于奈達鉑組，在同步放療增敏化療中需謹慎選用。