水凝膠在醫學領域的性質與應用

（太原理工大學 山西 030024）

在醫學領域，水凝膠是具有較大開發潛力的材料之一。其三維網絡狀結構，使其在水中可以吸收大量的水分發生溶脹的同時，維持原有的結構。結構決定性質，水凝膠的生物相容性、生物降解性和納米復合性是在醫學領域較為常用的性質。水凝膠比任何合成生物材料都接近活體組織，性質上類似于細胞外基質，吸水后對周圍組織的摩擦和機械作用減小，材料的生物學性能實現顯著的改善。因此，水凝膠在醫學領域應用廣泛，如可作為藥物釋放載體、角膜接觸鏡、在骨組織與軟組織再生、改建和燒傷的治療中也有所應用。本文將介紹近幾年水凝膠在醫學領域中的性質和應用的最新進展。

1.水凝膠在醫學領域的性質

(1)生物相容性

生物相容性是生物材料與人體之間相互作用產生各種復雜反應的概念，植入人體的水凝膠作為一種生物醫學材料，必須具有生物相容性。

自20世紀60年代以來，有關水凝膠的生物相容性的研究就在不斷發展。王貴芳等通過大鼠皮下注射埋植的實驗證明葛根素－海藻酸鈣水凝膠在小鼠體內降解緩慢，在凝膠埋植組織周圍未出現明顯的炎癥反應，具有良好的生物相容性，可能成為治療骨關節炎的良好藥物與細胞載體[1]。閆志文等通過溫和的酶解反應脫除木葡聚糖側鏈的部分半乳糖，制備出了改性木葡聚糖可注射溫敏水凝膠，溫敏水凝膠由于其能夠隨溫度變化進行可逆性的溶膠-凝膠轉換在術后防粘連領域得到了廣泛的應用，實驗制得的改性木葡聚糖可注射溫敏水凝膠在皮下植入后隨著凝膠的降解注射部位的炎癥反應會逐漸減輕，既表現出溫敏特性，又顯現出了良好的生物相容性，有望被用作臨床上預防腹腔粘連的一種新的材料[2]。

Draye等通過體外培養內皮細胞、表皮角質形成細胞和真皮成纖維細胞，進行小鼠皮下植入研究進行體內評估，證明了葡聚糖二醛交聯明膠水凝膠具有較好的生物相容性[3]。Noguchi等開發了一種新的聚乙烯醇水凝膠（聚乙烯醇-氫），進行了一系列關節內以及肌肉內環境的體內試驗，證明了新的聚乙烯醇水凝膠具有適合的生物相容性[4]。

(2)生物降解性

生物可降解材料是指通過與生物學環境相互作用，經一系列反應后可逐漸降解成單體或低分子量化合物的材料。生物可降解材料由于可根據實際情況進行調控與加工，最大限度的滿足生物醫學的需要，近年來不斷得到研究者們的關注。水凝膠作為醫學領域得到廣泛應用的一種材料，其生物降解性也成為了一個熱門的話題。Shim等研究由磺酰胺改性的聚（ε-己內酯-丙交酯）-聚（乙二醇）-聚（ε-己內酯-丙交酯）嵌段共聚物合成的酸堿度和溫度敏感性水凝膠，通過大鼠皮下注射試驗發現該水凝膠具有生物降解性且沒有慢性炎癥的發生，是用于藥物輸送系統和細胞治療的合適候選物[5]。姜軍等通過建立新西蘭兔盲腸側壁-腹壁損傷腸粘連模型，對比了改性甲殼素凝膠和商用幾丁糖凝膠預防術后粘連的效果，發現可生物降解熱敏性改性甲殼素凝膠能減少術后腸粘連的發生，是一種具有潛在臨床應用價值的防粘連屏障材料[6]。He等制備了接枝率為3.4%的光敏疊氮羥乙基殼聚糖（AZ-HECTS），將AZ-HECTS水凝膠植入大鼠體內后，出現明顯的突然降解期、緩慢降解期且無明顯毒性、組織炎癥較輕，證明AZ-HECTS水凝膠在藥物載體領域的潛能[7]。

(3)納米復合性

納米復合材料由于其優良的綜合性能和性能的可設計性被廣泛應用于各個領域，發展迅速，其中納米復合凝膠由于其優良的極限強度和較為簡單的制備工藝得到了研究者的關注。Fan等通過原位聚合和鈣離子離子交聯合成了一種新型氧化石墨烯/海藻酸鈉/聚丙烯酰胺三元納米復合水凝膠。這種三元納米復合水凝膠顯示出了優越的力學性能和良好的彈性，且新型氧化石墨烯的引入加強了其對水溶性染料的吸附性能力，有望在藥物傳遞系統中得到廣泛的應用[8]。燕宇等制備了具有高強度的納米復合水凝膠，探討了納米復合物交聯劑對凝膠聚合物網絡結構和機械性能的影響，結果表明，納米復合水凝膠顯現出致密、均勻的聚合物網絡，其相對于普通有機小分子作交聯劑，該凝膠的拉伸應變和斷裂強度分別提高了2倍和21倍，在紫外、可見以及近紅外光下顯現出高效、快速的自修復行為[9]。

2.水凝膠在醫學領域的應用

(1)藥物釋放載體

藥物緩釋系統是利用材料作為載體或介質，與藥物結合后進入人體使藥物分子在人體內持續緩慢地釋放，從而達到治療疾病的目的[10]。水凝膠具有儲存藥物、控制藥物釋放速度和驅動釋放的功能，它既能調節制劑的硬度和強度，又具有促進分解的作用，還能遮蔽醫藥品的氣味。因此，水凝膠在藥物釋放載體領域具有較大的應用潛力[11]。

N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）是具有較低的臨界溶解溫度的一種熱縮溫度敏感性水凝膠，其隨環境溫度的變化會發生溶脹或溶解狀態突變[12]，在藥物釋放載體領域備受關注。有研究者以丙烯酸、N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺為原料，通過自由基聚合法制備了P（NIPAAm-co-AAm）共聚水凝膠和PAAc/P（NIPAAm-co-AAm）互穿聚合物網絡（IPN）水凝膠。證明PAAc/P（NIPAAm-co-AAm)IPN水凝膠具有熱脹溫敏性，而P（NIPAAm-co-AAm）共聚水凝膠具有熱縮溫敏性，同時測定了不同親疏水比的凝膠載體對親水性不同藥物的釋放性能，實驗結果表明由于水楊酸鈉為親水性藥物，在水中的溶解度較大，所以釋放速率較快且持續釋放時間較短[13]。但是PNIPAAm水凝膠機械強度差、響應速率慢等缺陷也嚴重影響到了其在醫學領域的實際應用，研究者們考慮可以通過縮小凝膠的尺寸、制成納米微粒網或微膠囊絡等方法來提高水凝膠的響應速率；通過引入支架，形成互相貫穿聚合網絡（IPN）來增強凝膠的機械強度，從而達到臨床上對于PNIPAAm水凝膠的性能要求[14]。

劉程等合成了一種可應用于pH響應性藥物釋放的改性海藻酸鈉水凝膠，由于制作出的水凝膠在不同PH時有不同的藥物釋放速率和釋放量，且具有優異的自愈性、較高的力學強度和可塑性，因此可以作為藥物載體[15]。磁性水凝膠可以通過物理摻雜法，原位沉積法和接枝法制備，具有良好的生物相容性，可以實現磁響應、磁靶向及磁熱療，是藥物載體中一種具有很大潛能的材料，但是在磁性水凝膠制備過程中可能會出現產生生物毒性問題，因此需要進行進一步的研究[16]。

(2)在骨組織與軟組織中的應用

水凝膠應用于軟骨與骨組織的研究至今不斷深入，張鋒等通過人工合成短肽精-丙-天-丙16（RADA16），制備了一種具有良好生物相容性的RADA16水凝膠，通過研究證明了MC3T3-E1細胞能夠在RADA16水凝膠材料的表面黏附，伸展和生長，可能在牙周炎所致的骨質缺損修復中有廣泛應用[17]。Liu等開發了一種用于軟骨再生的光交聯富血小板血漿（PRP）復合水凝膠（HNPRP）。該水凝膠可以方便、快速地原位制備，具有良好的細胞相容性，可以實現生長因子的控制釋放，而且可以提高PRP負載水凝膠的軟骨粘附性和整合性，有利于解決目前PRP臨床應用中存在的問題。此外，HNPRP水凝膠在軟骨缺損修復上的治療效果優于凝血酶激活的PRP凝膠，可以作為臨床上一種有效的軟骨再生修復材料[18]。

鍶被證明可以用來促進成骨細胞活性并抑制破骨細胞活性，可以促進骨的再生和改建。Kaklamani等使用二價陽離子通過非共價交聯促進凝膠化，實驗結果表明鍶離子具有足夠大的直徑，可以協調多糖鏈的羧基和羥基促進凝膠化，但會導致較弱的物理交聯[19]。趙德路等通過離子交聯將鍶離子復合到光交聯海藻酸鹽水凝膠中合成出了攜鍶離子光交聯海藻酸鹽水凝（合成原理如圖1）。結果顯示，引入一定量的鍶離子后，海藻酸鹽水凝膠支架的機械性能得到了進一步的提高，其表面的細胞黏附和伸展均有明顯改善[20]。

圖1 攜鍶離子光交聯海藻酸鹽水凝膠的合成原理[20]

(3)角膜接觸鏡

角膜接觸鏡近年來發展快速，角膜接觸鏡材料的選擇必須考慮其透氣性與親水性，水凝膠由于其良好的光學性能和軟性親水，使其應用于角膜接觸鏡成為可能。

魯紅等通過本體聚合法選擇過氧化苯甲酰（BPO）為引發劑，以對丙烯酰胺（AM）和甲基丙烯酸-羥乙酯（HEMA）為原料制備出了AM/HEMA交聯共聚物水凝膠角膜接觸鏡。經測試后表明其飽和含水率、機械強度和透光率均能滿足角膜接觸鏡的相關要求[21]。隨后，又以吸水倍率為1.7的甲基丙烯酸口-羥乙酯（HEMA）水凝膠作為基體材料，用吸水倍率為7-8的交聯N-乙烯基吡咯烷酮（PVPP）顆粒作為分散相，通過高聚合物分子設計的方法，經實驗制備出具有不同互穿網絡程度的復合水凝膠角膜接觸鏡材料，研究發現互穿網絡程度越高，聚合物越穩定，有利于角膜接觸鏡的深度開發研究[22]。

(4)水凝膠在其他領域的應用

水凝膠因其具有優良的生物相容性、生物力學性能，除了在藥物釋放載體，角膜接觸鏡等領域的應用，在其他領域也得到了廣泛的應用。

燒傷是最具破壞性的創傷之一，與火災有關的燒傷也是導致中低收入國家喪失殘疾調整生命年的主要原因之一[23]。水凝膠因其優良的環境響應性和生物相容性在燒傷治療領域的應用十分普遍。Nicholas等通過結合具有抗氧化性能的廉價多糖普魯蘭和具有高吸水性的膠原衍生物明膠制備了一種新的廉價水凝膠-名為PG-1的“普魯蘭多糖-明膠第一代水凝膠”。研究表明PG-1具有理想的彈性模量、溶脹行為和生物降解性，其使用顯著減少了巨噬細胞的浸潤，同時支持血管生成的增加，是一種可用作皮膚替代品的水凝膠，這表明這種皮膚替代物對于具有高水平炎癥的皮膚傷口是理想的[24]。

導電水凝膠作為一種新型功能凝膠材料，受到了研究者的青睞，通過將導電填料與不同類型的聚合物基質結合在一起，可以合成出多種類型的導電聚合物水凝膠[25]。李仁愛等通過原位光聚合的方法合成了一種導電水凝膠，并通過使用導電水凝膠開發了電容傳感器來應用于監測人體活動，通過研究證明了導電水凝膠電容傳感器對不同力度的手指觸碰和不同程度的手指彎曲形變都表現出靈敏的響應行為，對可穿戴柔性電子產品的發展起到了推動作用[26]。Meihong等通過導電功能化單壁碳納米管（FSWCNT）、聚乙烯醇（PVA）和聚多巴胺（PDA）制備了導電、可愈合、自粘的雜化網絡水凝膠。該雜化網絡水凝膠表現出了優異的粘附性、快速的自愈性能，并且無細胞毒性，具有良好的生物相容性。其組裝成的傳感器可以被用來監測人類活動，為可植入生物醫學傳感器件的研究提供了一種具有實際意義的方法[27]。

3.總結與討論

本文介紹了近幾年水凝膠在醫學領域中的生物相容性、生物降解性和納米復合性等性質和在藥物釋放載體、角膜接觸鏡、在骨組織與軟組織再生、改建和燒傷的治療中應用的最新進展。以期為水凝膠在醫學領域的研究和開發提供參考。

在醫學領域，水凝膠的應用越來越廣泛，使用上也越來越成熟，但目前大多數仍處于研究階段，理論研究亟待深入。研究者大多關注于應用領域，集中于藥物釋放載體、角膜接觸鏡、骨組織與軟組織再生、改建和燒傷等的治療中，鮮少將理論與應用相結合，有一定的盲目性與局限性。要使水凝膠更快更好發展，并輔以計算機虛擬篩選和結構預測技術，以高質量、高速度、低成本的優勢開展下一步實驗；應進一步加強學科交叉，從多個角度進行研究和探索，早日實現水凝膠在醫學領域更廣泛的應用。