銀杏二萜內酯葡胺、丁苯酞聯合依達拉奉治療痰瘀阻絡型腦梗死的有效性及安全性分析

胡建萍 郭佳 張廷華 金晶 陳志劍 王俊成

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是各種原因綜合作用導致的腦部血流供應障礙，重癥患者腦組織缺血、缺氧嚴重而發生壞死，對疾病及早開展三早預防和其他干預措施，有助于再通閉塞的血管、盡可能保留患者神經功能[1-3]。腦梗死可以分為腔隙性梗死和腦栓塞等陽性，該病理機制相對復雜，炎性反應、氧自由基過載、神經元興奮性氨基酸毒性、能量代謝障礙相互影響，造成患者神經系統受損嚴重，預后恢復往往不良[4,5]。丁苯酞和依達拉奉均為目前治療腦梗死的一線藥物，主要通過保護腦血管、控制內皮細胞損傷、抑制凋亡基因被激活來保護局部腦組織功能、改善病情[6]。但是上述兩種藥物均為強效西藥，大劑量使用會導致溶栓過度，進而導致患者全身微小血管發生出血。古人對腦梗死進行了大量研究和記載，《素問·生氣通天論》指出，“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥[7,8]。”可見腦梗死病機為陰陽失調、氣血逆亂、肝陽上亢，通過中藥調理可能有助于改善病情，痰瘀互結的證型在所有腦梗死患者中較為常見，而銀杏二萜內酯葡胺具有豁痰開竅和祛瘀通絡的功效。為減少藥物對患者造成嚴重不良影響，聯合、長期用藥可顯著降低各類不良事件的發生風險[8]。本研究嘗試聯合使用銀杏二萜內酯葡胺、丁苯酞、依達拉奉治療痰瘀阻絡型腦梗死患者，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對蘭州市蘭州大學第二醫院2018年3月至2019年5月92例腦梗死患者進行了臨床對照試驗研究。采用隨機數字表將入組患者均分為對照組和試驗組，每組46例。對照組男37例，女9例；高血壓22例，糖尿病13例，高血脂8例；吸煙20例，飲酒11例；平均年齡(62.35±3.59)歲；BMI(22.22±1.26)kg/m2；病程(4.23±1.06)h。試驗組男35例，女11例；高血壓20例，糖尿病12例，高血脂9例；吸煙22例，飲酒9例；平均年齡(62.27±3.68)歲；BMI(22.19±1.43)kg/m2；病程(4.12±1.22)h。所有患者簽署研究和治療同意書，研究獲得蘭州大學第二醫院醫學倫理委員會(編號：20180205)批準。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：急性腦梗死的診斷參照《中急性缺血性腦卒中診治指南(2014年)》。中醫分型診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》屬于痰瘀阻絡型，癥狀表現為半身不遂、不語；神色昏蒙、偏身感覺異常、口舌歪斜；飲水發嗆、共濟失調；舌苔水滑且脈滑[8-10]。

1.3 納入與排除標準 (1)納入標準：年齡<70歲；初次發病，發病時間<5 h送入我院治療；臨床資料齊全；腦功能損害體征持續存在>1 h；腦CT排除顱內出血，無明顯早期大面積腦梗死影像學改變。(2)排除標準：近30 d內有頭顱創傷或外傷史；近14 d內有胃腸道(或泌尿系統)的出血現象；有活動性出血或外傷，或近7 d內有不易壓迫止血的動脈穿刺；日常有服用抗凝藥治療的患者；藥物或酒精濫用史或過敏體質；嚴重意識障礙(NIHSS評分Ia項≥2分)；其他原因而不宜參加藥物試驗的患者。

1.4 治療方法 (1)對照組：使用丁苯酞和依達拉奉治療。丁苯酞膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050238)，成人每次使用60劑量，口服,2次/d，每個療程14 d，連續使用2個療程。依達拉奉注射液(國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20080568)，成人每次使用30 ml溶解于0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈滴注，每個療程14 d，同樣連續使用2個療程。(2)試驗組：使用銀杏二萜內酯葡胺、丁苯酞、依達拉奉進行聯合治療。丁苯酞、依達拉奉用法同對照組，試驗組加用銀杏二萜內酯葡胺(江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20150032)，具體用法：將1支藥物(25 mg)溶解于0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈滴注，每個療程14 d，同樣連續使用2個療程。

1.5 調查內容 患者入院初采集患者基本情況(性別、年齡、病程等)，治療前和治療后(28 d)分2次取患者空腹狀態下靜脈血，采用DT-380全自動生化檢測儀(盛世東唐江蘇生物科技有限公司)定量檢測γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)、同型半胱氨酸(Hcy)的含量。同時采用酶聯免疫吸附使用配套試劑盒檢測血清中去甲腎上腺素(NE)、髓過氧化物酶(MPO)、腫瘤壞死因子(TNF-α)的含量。同時采用量表(NIHSS、Fugl-Meyer、Barthel)對患者進行評分，使用到的量表包括：NIHSS量表(通過對患者意識水平、面癱情況、上下肢運動、肢體共濟失調、感覺等內容進行量化評分，綜合評估患者腦卒中嚴重程度，量表得分越低表示神經功能越好)；Fugl-Meyer量表(通過對患者有無反射活動、屈肌協同運動、伸肌協同運動、反射亢進、腕穩定性等內容進行量化評分，綜合評估患者運動功能)；Barthel指數(該量表包括10個問題，累積加和得到Barthel指數，量表得分越高表示日常生活能力越好)。

1.6 療效評價 治療結束后對患者臨床治療效果進行評價，參照《腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準》[10,11]將療效分為治愈(神經功能缺損評分減少幅度>90%，病殘程度0級)、顯效(神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級)、有效(神經功能缺損評分減少18%～45%，病殘程度1～3級)、無效(神經功能缺損評分無變化甚至增加)。

2 結果

2.1 2組患者治療前后NIHSS評分、Fugl-Meyer評分、Barthel指數比較 治療前比較，2組患者NIHSS評分、Fugl-Meyer評分、Barthel指數差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后比較，試驗組患者NIHSS評分低于對照組患者，試驗組患者Fugl-Meyer評分、Barthel評分顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后NIHSS評分、Fugl-Meyer評分、Barthel指數比較

2.2 2組患者治療前后血清中氨基酸含量比較 治療前比較，2組患者GABA、Gly、Hcy含量差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后比較，試驗組患者GABA、Gly、Hcy含量高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清中氨基酸含量比較

2.3 2組患者治療前后血清中神經遞質和細胞因子含量比較 治療前比較，2組患者NE、MPO、TNF-α含量差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后比較，試驗組患者NE含量高于對照組，試驗組患者MPO、TNF-α含量低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清中神經遞質和細胞因子含量的比較

2.4 2組患者臨床療效及安全性比較 對照組治愈7例(15.22%)、顯效10例(21.74%)、有效27例(58.70%)、無效2例(4.35%)；試驗組治愈19例(41.30%)、顯效12例(26.09%)、有效12例(26.09%)、無效3例(6.52%)，其療效構成的差異有統計學意義(Z=13.582，P<0.05)。對照組有效率95.66%，試驗組93.48%，差異無統計學意義(P>0.05)。對照組并發癥發生18例(腦血管痙攣10例、腦積水4例、皮下出血4例)；試驗組并發癥發生5例(腦血管痙攣3例、腦積水1例、皮下出血1例)，其并發癥發生率差異有統計學意義(χ2=23.506，P<0.05)。

3 討論

促進腦梗死患者中樞神經恢復一直是當今生命科學研究的熱點和難點[11,12]。尋找合適藥物搭配、探究藥物最佳劑量有助于進一步完善腦梗死患者臨床治療效果。

本研究發現，經過丁苯酞和依達拉奉治療的對照組患者，其神經功能和肢體功能均得到明顯好轉，丁苯酞主要通過阻斷腦損傷多個病理環節(腦缺血、腦水腫)來改善患者缺血腦區域的微循環和血流量，進而減輕嚴重神經細胞凋亡速率，增強其他藥物治療效果。依達拉奉則是特異性的強效腦保護劑，其對人體腦卒中中各類自由基的清除效率極高，腦梗死患者在發病早期N-乙酰門冬氨酸進行性降低比較明顯，加用依達拉奉則可以抑制神經元死亡、抑制腦內脂質過度氧化，從而發揮神經細胞的保護作用[13,14]。同時進行組間比較，試驗組患者GABA、Gly、Hcy含量高于對照組，上述氨基酸檢測含量的差異說明試驗組患者通過治療，其整體營養狀況得到更好恢復。腦梗死患者發病全程均有不同程度的腦缺血再灌注損傷，閉塞腦血管再通后會進行性加重神經缺損病情，試驗組加用銀杏二萜內酯葡胺其有效藥理成分(銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、銀杏內酯K等單體)均有抑制血小板活化因子受體的藥效，通過活血通絡強化了腦組織神經營養素的供應[15,16]。隨著患者腦部營養物質供應不斷增強，其全身營養狀況也將得到進一步強化或改善。同時還有研究指出，銀杏內酯C可以激活人體腦部PI3K/Akt和PKA通路，進而促進Ser136和Ser112發生磷酸化、抑制氧糖剝奪SY5Y細胞線粒體途徑，最終改善患者整體營養功能[17]。

研究進行治療后比較發現，試驗組患者NE含量高于對照組、試驗組患者MPO、TNF-α含量低于對照組。上述三項指標的組間差異說明，2組患者通過臨床治療其炎癥狀態或氧化應激水平逐步體現出明顯差異。這種組間差異可能與銀杏二萜內酯葡胺有效藥理成分發揮了凋亡蛋白調控作用有關，腦梗死患者神經細胞諸多受體由于磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等因素，其穩定性和生理活性均受到嚴重影響[18,19]。而銀杏內酯A對Ser15位點降解或功能恢復具有明顯改善效果，長期使用有助于調節腦缺血神經元凋亡過程、抑制p38/p53信號通路，最終保護患者的神經功能[20]。

數據還顯示，試驗組患者NIHSS評分低于對照組，試驗組患者Fugl-Meyer評分、Barthel評分顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。進一步證實，通過不同治療方法，2組患者神經功能、肢體功能、生活能力均出現了明顯差異。腦梗死患者由于神經細胞膜通透性增加，諸多生物酶會擴散進入腦脊液而通過受損的血腦屏障進入循環系統，而周圍循環系統中氧化應激或炎癥指標含量的異常表達會反過來影響患者的血腦屏障功能。這種受體相互激活的表現呈現為“瀑布式”的級聯反應，快速改善患者神經功能有助于啟動凋亡程序中的最后樞紐，最大限度改善患者預后[21,22]。隨著試驗組患者神經功能得到明顯改善，其上肢和下肢的運動能力也將明顯增強，生活質量及自理能力也將得到一定恢復。銀杏二萜內酯葡胺注射液的原料取自銀杏葉，純化后的提取物對痰瘀阻絡具有明顯治療效果，據中醫學者研究發現，銀杏二萜內酯葡胺可不同程度誘導腦部梗死區域血管擴張、減少其血管阻力，最終通過徹底清除腦部自由基來降低顱內血栓風險、阻滯磷脂酶A活性、調整膜磷脂降解，因此長期使用銀杏二萜內酯葡胺治療還可能有助于提升患者腦細胞對缺血缺氧等不利條件的耐受性[21,22]。

對照組并發癥發生18例、試驗組5例，其并發癥發生率差異有統計學意義(P<0.05)。本研究初步闡述了銀杏二萜內酯葡胺、丁苯酞、依達拉奉進行聯合治療痰瘀阻絡型腦梗死患者的有效性及安全性，但是其藥物相互作用的藥理機制及影響仍有待確認和探索。同時由于為單個醫院進行的臨床試驗，納入病例數及觀測時間均較為有限，后續研究需要結合動物實驗相關數據進一步驗證和探究。