免疫健全成人社區獲得性巨細胞病毒肺炎一例并文獻復習

安樹昌 崔蓉

清華大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,北京100016

巨細胞病毒 (cytomegalovirus,CMV)感染在人群中普遍存在,大多呈無癥狀潛伏型感染狀態,嚴重感染如CMV 肺炎等多見于免疫功能低下或免疫缺陷人群,而在免疫功能正常的成人中比較罕見[1]。現報告清華大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科收治的1例既往健康、合并低氧血癥的青壯年社區獲得性巨細胞病毒肺炎 (cytomegalovirus community-acquired pneumonia,CMV-CAP)患者,并對國外報道的17 例免疫健全成人CMV-CAP患者臨床資料進行文獻復習,以引起臨床注意。

1 病例資料

患者男,43歲,因“干咳3周,發熱8 d”于2017年11月30日入院。患者于3周前無誘因出現夜間干咳,未給予特殊處理。8 d前受涼后出現發熱,體溫最高達38 ℃,無畏寒、寒戰,偶有咳嗽伴少量黃痰,自服退熱藥及頭孢地尼2 d后體溫降至正常,仍咳少量黃痰。2 d前再次發熱,體溫最高達40.5 ℃,伴畏寒、寒戰。于門診化驗血常規,白細胞計數14.63×109/L,中性粒細胞比例74.5%,C 反應蛋白20.9 mg/L,查胸片未見異常。口服退熱藥及阿奇霉素療效不佳,為進一步診治收入院。入院當日復查血常規:白細胞計數7.33×109/L,中性粒細胞比例74.0%,C 反應蛋白87.3 mg/L;血清丙氨酸氨基轉移酶101.2 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶48.8 U/L,腎功能及電解質正常;胸部高分辨率CT (high resolution computed tomography,HRCT)提示雙下肺胸膜下多發磨玻璃影伴小葉間隔增厚 (圖1)。患者既往有高脂血癥2年,未給予治療,否認其他疾病史及近期外出旅行史。

圖1 門診胸部CT 示雙下肺胸膜下磨玻璃影伴小葉間隔增厚 A:心室層面肺窗;B:膈頂層面肺窗

入院查體:體溫36.5 ℃,神志清楚,淺表淋巴結未觸及,呼吸較平穩,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心率85次/min,律齊,腹部查體未及異常。動脈血氣分析 (呼吸室內空氣):p H 值為7.428,PaCO2為40.5 mm Hg (1 mm Hg =0.133 k Pa),PaO2為62.7 mm Hg,堿剩余為1.7 mmol/L。入院初步診斷為支氣管肺炎、低氧血癥,病毒性肺炎不除外,給予莫西沙星抗感染、吸氧、保肝對癥治療。

患者入院后再次發熱,體溫最高達39.2 ℃,尿、便常規正常,ESR 為8 mm/h,乙肝、丙肝、梅毒、人類免疫缺陷病毒抗體均陰性,空腹及餐后血糖正常,流感咽拭子陰性,6種呼吸道病毒及支原體、軍團菌抗體Ig M 均陰性,血培養、痰培養陰性,自身抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體陰性,IgG、Ig M 正常,Ig A 稍高,補體C3、C4 正常,而TORCH 病毒系列篩查CMV 抗體Ig M、IgG 均呈陽性 (表1)。患者入院后持續發熱,每日口服退熱藥,復查血常規示淋巴細胞比例逐漸升高,生化檢查仍提示肝功能損害(表1),考慮CMV 肺炎可能。于第5 天完善淋巴細胞亞群測定示CD3+CD8+淋巴細胞比例升高,CD4+/CD8+比值倒置及自然殺傷細胞數值下降;復查HRCT 提示病變局部密度增高、間質增厚伴不規則線影 (圖2)。送檢血化驗 CMV-DNA,2 d 后結果回報2 400 copies/ml(參考值＜500 copies/ml),支持CMV 感染。于入院1周停用莫西沙星抗感染,給予每日靜脈滴注免疫球蛋白10 g、甲強龍40 mg治療3 d。患者體溫迅速降至正常,同時完善氣管鏡檢查,送檢BALF 細胞分類以淋巴細胞為主(62.5%),BALF中常見細菌、不典型病原體、分枝桿菌基因檢測均陰性,BALF 中CMV-DNA 陰性。入院第9 天開始靜脈滴注更昔洛韋250 mg,每2小時1次抗病毒,治療8 d復查TORCH 系列CMV 抗體Ig M、IgG 呈動態升高 (表1)。抗病毒治療10 d后復查炎性指標、肝功能逐漸好轉,終止抗病毒治療并予出院。出院3 d 后復查胸部HRCT 示肺部病變較前明顯吸收好轉 (圖3)。出院3個月后復查血CMV 抗體IgG 陽性,Ig M 轉陰(表1),2年后復查胸部HRCT 提示肺部病變完全吸收。

2 文獻復習

筆者以 “巨細胞病毒肺炎” “免疫健全”和“Cytomegalovirus” “CAP” “Immunocompetent”為關鍵詞分別在萬方數據庫及Pub Med進行檢索,并二次檢索有關文獻,檢索截止時間為2020年3月。共檢索到CMV-CAP病例報告17例,均為英文報道,首例報道見于1968年。加上本文報告共18例免疫健全成人CMV-CAP 患者,臨床資料如表2所示。該18例患者平均年齡39.1歲,青中年患者居多;臨床上以高熱、干咳為主,常伴發呼吸困難、低氧血癥;影像學以雙下肺部間質性滲出病變多見;化驗檢查外周血白細胞計數正常或升高,多數伴淋巴細胞升高或異型淋巴細胞,全部病例均伴有肝功能異常、轉氨酶升高;大多數患者經針對性抗病毒治療或積極支持治療后預后良好,死亡1例,為較早期報道患者。

表1 本例免疫健全社區獲得性CMV 肺炎患者檢驗資料

圖2 入院第5天復查胸部高分辨率CT 示病變局部密度增高、間質增厚伴不規則線影 A:心室層面肺窗;B:膈頂層面肺窗

圖3 出院3 d后隨訪胸部高分辨率CT 示肺部病變明顯吸收 A:心室層面肺窗;B:膈頂層面肺窗

3 討論

呼吸道病毒是免疫功能健全成年人CAP常見病原體之一,包括流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒和冠狀病毒等[2],其中CMV-CAP在臨床較為罕見,且患者易合并呼吸衰竭,治療不當將導致較高病死率[1,3]。本文首次在國內報道了1例既往體健、合并低氧血癥的青壯年CMV-CAP 患者,并結合文獻回顧其臨床特點,以期引起臨床重視。

表2 18例成人社區獲得性CMV 肺炎臨床資料

CMV 在人群中普遍易感,早期文獻報道學齡前兒童咽部及尿液自然排毒率約為10%[4]。近期一項流行病學研究發現產婦中血清CMV 病毒IgG抗體陽性率高達96.2%[5]。原發CMV 感染主要發生于嬰幼兒及青少年時期,大多數呈無癥狀潛伏型感染,少數免疫功能不全患兒可罹患腦炎、肝炎、肺炎等[6],引起器官CMV 病。另外,有少數免疫健全成人可出現不明原因發熱、疲乏不適、淋巴細胞增多伴異型淋巴細胞、輕度肝功能異常等傳染性單核細胞增多癥樣表現[3,7],具有明顯的自限性。初次感染后CMV 可長期潛伏于宿主內皮細胞、外周血單核細胞和髓系細胞[8]。上述臨床特點與CMV 生物學特性及其對機體免疫逃避機制有關[9]。當人體出現免疫功能受損或免疫抑制時,體內CMV 可激活而再發活動性感染,因此成人CMV 病多見于免疫受損如器官移植術后和人類免疫缺陷病毒感染者[8]。研究發現,自然殺傷細胞和T 淋巴細胞在CMV 激活感染中分別發揮固有免疫和獲得性免疫作用,特別是CD3+CD8+T 淋巴細胞在控制CMV 激活感染中尤為重要[10]。在血清學陽性個體內CD3+CD8+T 淋巴細胞能高效識別CMV 表達蛋白,發生顯著增殖和分化[11],發揮積極的抗病毒作用,因此免疫健全成人罕見器官CMV 病。

CMV 感染的診斷依據主要包括血清抗體檢測、病毒抗原檢測、病毒核酸檢測、病毒分離和病理檢查等[1,12-13]。本例患者即通過血清CMV 抗體滴度動態改變和全血CMV-DNA 陽性明確病原體。通常認為,血清抗體陽性患者中檢測到CMV 病毒顆粒、CMV-DNA 或PP65抗原陽性均屬于CMV的重新激活感染[14]。最近一項長達10 年共納入22 192例各種病患的研究發現,全部病例中CMV抗原血癥陽性率為19.5%,其中系統性紅斑狼瘡患者中最高,占58.6%,人類免疫缺陷病毒感染者及器官移植術后分別為27%、14.8%,而非自身免疫病患者僅為5%[15],入住ICU 既往免疫功能正常的重癥患者中CMV 激活比例也高達31%[14]。盡管CMV 激活并非等同于活動性感染,目前發現其對ICU 免疫健全危重癥患者病死率有一定影響,并能顯著延長患者機械通氣時間和ICU 住院時間,成為近年來臨床關注熱點[16-17]。

免疫受損或免疫缺陷患者CMV 肺炎臨床常見,其典型影像表現為兩肺廣泛磨玻璃樣陰影及多發粟粒樣小結節,結節直徑通常為2～4 mm[13]。而筆者通過文獻檢索報道的17例免疫健全CMVCAP患者影像表現似有所不同,以雙下肺間質病變多見[1,3,18]。本文報告患者胸部CT 表現也呈現雙下肺分布特點,且在短期內變化較快,由雙下肺磨玻璃影迅速演變為局限性間質實變影,考慮與該患者外周血CD3+CD8+淋巴細胞比例升高,細胞免疫功能恢復較快,肺內病變很快被局限有關,是否為免疫健全成人CMV-CAP 影像學特點之一,需要進一步觀察。

對于CMV 感染的治療,當前指南積極推薦實體器官移植術后高危受者及其CMV 重新激活進行預防性抗病毒治療[13],針對ICU 危重癥患者的CMV 重新激活是否給予搶先治療仍存在爭議[16]。對健康成人CMV 感染引起的傳染性單核細胞增多癥無需特殊治療,而對于既往免疫健全的CMVCAP患者,建議根據病情 (如低氧程度)及時給予針對性抗病毒治療,藥物可選擇更昔洛韋靜脈滴注或纈更昔洛韋口服,療程通常2～3周,根據療效可適當縮短[1]。盡管筆者未能檢測該患者IgG抗體親和力,結合其入院后首次TORCH 化驗CMV Ig M、Ig G 抗體均呈現高滴度陽性,推測該患者符合再激活感染,經及時抗病毒治療后病情很快好轉。

綜上所述,CMV 感染具有獨特的生物學特性和臨床特點。對于影像表現呈雙下肺滲出、間質病變,伴外周血淋巴細胞升高或異型淋巴細胞、肝功能損害的免疫健全患者,要注意鑒別CMV 感染可能,及時完善血清學和病毒學檢測可縮短診斷時限,及早治療,促進患者康復。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突