淋巴瘤自體造血干細(xì)胞移植后合并植入綜合征1例*

李旭綿，郭智，陳曉，劉玄勇，張弋慧智，陳麗娜

518116廣東 深圳，國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 血液腫瘤科

植入綜合征(engraftment syndrome，ES) 又稱毛細(xì)血管滲漏綜合征，發(fā)生于造血干細(xì)胞移植后中性粒細(xì)胞恢復(fù)過(guò)程中，以發(fā)熱、皮疹和非心源性肺水腫為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。ES一般多發(fā)生在異基因造血干細(xì)胞移植過(guò)程中，在淋巴瘤自體造血干細(xì)胞移植中極罕見(jiàn)發(fā)生，現(xiàn)報(bào)告我科1例ES病例。

1 臨床資料

患者男，49歲，因確診非霍奇金淋巴瘤6月余(彌漫大B細(xì)胞型 non-GCB亞型 IV期B組 IPI評(píng)分3分)，經(jīng)R-CHOP方案化療6個(gè)療程，4療程PET-CT評(píng)估達(dá)到完全緩解，擬行自體造血干細(xì)胞移植于2019年9月入院。移植前患者一般情況好，查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征，血常規(guī)、肝腎心功能、心電圖、心臟彩超、EBV DNA、CMV DNA、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫殘留等檢查均正常。移植預(yù)處理方案為：白消安3.2 mg/kg，d-9、-8、-7、-6，環(huán)磷酰胺1.8 g/m2d-5、-4、-3，移植0d回輸凍存的自體外周血造血干細(xì)胞(單個(gè)核細(xì)胞15.75×109/kg,CD34+8.76×106/kg)，回輸后常規(guī)使用阿昔洛韋預(yù)防病毒感染、復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防耶氏肺孢子菌感染，+1 d血常規(guī)：白細(xì)胞(white blood cell,WBC) 1.25×109/L，血紅蛋白(hemoglobin,HGB) 78 g/L，血小板(platelet,PLT) 55×109/L，予粒細(xì)胞集落刺激因子、促血小板生成素升白升板，+3 d血常規(guī)：WBC 0.03×109/L，中性粒細(xì)胞(neutrophil,N) 0.01×109/L，HGB 76 g/L，PLT 15×109/L，患者出現(xiàn)發(fā)熱伴畏寒、尿頻、尿痛，體溫39℃，予舒普深及依替米星抗感染，+4 d患者反復(fù)發(fā)熱并出現(xiàn)感染性休克，血壓下降至80/40 mmHg，予多巴胺持續(xù)泵入維持血壓，尿培養(yǎng)為多耐大腸埃希菌，抗感染治療方案調(diào)整為亞胺培南+替加環(huán)素+伏立康唑+米卡芬凈，患者發(fā)熱控制，尿頻、尿痛好轉(zhuǎn)，逐漸減停多巴胺后血壓可維持穩(wěn)定。患者+8d出現(xiàn)散在皮疹，以軀干為主，呈暗紅色，略高于皮膚表面，無(wú)瘙癢，血常規(guī)：WBC 0.42×109/L，N 0.3×109/L，HGB 79g/L，PLT 27×109/L，+9 d血常規(guī)：WBC 4.83×109/L，N 3.53×109/L，HGB 90 g/L，PLT 39×109/L，粒系達(dá)到植入并停用粒細(xì)胞集落刺激因子，但患者皮疹加重?cái)U(kuò)散至全身，累及顏面部、軀干及四肢，部分融合成片，皮疹面積超過(guò)25%體表面積(圖1A、B)，并再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.8℃，伴腹瀉黃色稀爛便，無(wú)胸悶、氣促，雙下肢凹陷性水腫(圖1C)，患者體重增加5 kg(原體重78 kg)，行胸部CT示雙側(cè)胸腔新發(fā)少至中等量積液、心包極少量積液、雙肺下葉受壓膨脹不全、未見(jiàn)明確感染灶。復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶3.9U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶33.5U/L，總膽紅素10.9 μmol/L，肌酐71 μmol/L，考慮為ES，予地塞米松5 mg/d治療5 d后患者發(fā)熱、腹瀉癥狀及逐漸緩解，皮疹消退，+13 d血常規(guī)：WBC 25.76×109/L，N 19.45×109/L，HGB 87 g/L，PLT 53×109/L，復(fù)查中性粒細(xì)胞水平逐漸下降，整個(gè)病程中患者神志清楚、對(duì)答切題，查體無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征。移植后1月復(fù)查胸部CT示胸腔積液完全吸收，血常規(guī)：WBC 10.2×109/L，N 4.9×109/L，HGB 110 g/L，PLT 211×109/L，隨訪至今，腫瘤療效評(píng)價(jià)完全緩解，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、皮疹、水腫等不適癥狀。

圖1 患者雙上肢皮疹及雙下肢水腫情況

2 討 論

本例患者在自體造血干細(xì)胞移植后粒系植入早期出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、胸腔及心包積液、雙下肢水腫、軀干散在紅斑性皮疹，隨著外周血中性粒細(xì)胞逐漸升高，皮疹逐漸加重并蔓延至全身，排除了肺部感染，短期應(yīng)用地塞米松后皮疹、發(fā)熱、腹瀉等癥狀很快消失，同時(shí)伴隨中性粒細(xì)胞逐漸下降，因此考慮為ES。ES主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①體溫≥38.3℃無(wú)感染證據(jù)；②非藥物性紅斑性皮疹超過(guò)25%體表面積；③非心源性肺水腫，表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤(rùn)和低氧血癥。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①肝功能異常：總膽紅素或轉(zhuǎn)氨酶水平≥正常值2倍；②腎功能不全：肌酐≥正常值2倍；③體重增加≥原體重2.5%；④不能用其他原因解釋的一過(guò)性顱腦病變。確診ES需要3條主要標(biāo)準(zhǔn)或2條主要標(biāo)準(zhǔn)加1條及以上次要標(biāo)準(zhǔn)。該患者符合主要診斷標(biāo)準(zhǔn)①和②，次要診斷標(biāo)準(zhǔn)③，ES診斷成立。ES是造血干細(xì)胞移植后伴隨造血恢復(fù)出現(xiàn)的一組臨床綜合征，通常發(fā)生于中性粒細(xì)胞植入早期，尤其是中性粒細(xì)胞植入后96 h內(nèi)，是一類造血干細(xì)胞移植后非感染性并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、水鈉潴留、非心源性肺水腫，嚴(yán)重者可發(fā)生多器官功能衰竭[1]。發(fā)熱是最早出現(xiàn)的癥狀，一般發(fā)熱后1～2 d內(nèi)出現(xiàn)皮疹，多為全身或局部紅斑或斑丘疹、色暗紅、略高出皮膚，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、表皮剝脫、松解等[2]。異基因造血干細(xì)胞移植后ES發(fā)生率約20%左右，但自體造血干細(xì)胞移植較少發(fā)生。

ES的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為與高細(xì)胞因子血癥和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān),即“二次打擊”學(xué)說(shuō):第一次打擊為大劑量放化療預(yù)處理后骨髓空巢期，腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白介素-1等炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生并釋放、補(bǔ)體激活以及與單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞相互作用，為最重要的環(huán)節(jié)。預(yù)處理強(qiáng)度越大，組織損傷越嚴(yán)重，引起的細(xì)胞因子釋放越多；第二次打擊為預(yù)處理后中性粒細(xì)胞恢復(fù)期，此時(shí)出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷，大量中性粒細(xì)胞胞漿脫顆粒、釋放氧化代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步產(chǎn)生和釋放炎性細(xì)胞因子，與上述反應(yīng)累積作用，最終導(dǎo)致局部或系統(tǒng)性組織和器官損傷，由此可見(jiàn)中性粒細(xì)胞是促成ES臨床表現(xiàn)的主要效應(yīng)細(xì)胞[3-4]。既往研究認(rèn)為ES發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括原發(fā)病類型、移植方式、造血干細(xì)胞來(lái)源、預(yù)處理的藥物種類及劑量、輸入的MNC或CD34+細(xì)胞的數(shù)量、細(xì)胞因子的使用、中性粒細(xì)胞恢復(fù)速度等[5]。ES發(fā)生與造血干細(xì)胞移植的類型密切相關(guān)，異基因移植較自體移植、無(wú)關(guān)供體移植較親緣供體移植、外周血移植較骨髓移植的ES發(fā)生率高[6-7]，移植后常規(guī)使用粒細(xì)胞集落采集因子可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的分化與釋放，從而促進(jìn)ES發(fā)生。ES多數(shù)是自限性的，但少部分可危及生命。目前其治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，短暫低熱及局限皮疹屬輕度ES，在造血重建及停用細(xì)胞因子后可自行恢復(fù)，故無(wú)需處理；若病情進(jìn)展，尤其累及肺需要積極處理，糖皮質(zhì)激素療效確切，早期使用可顯著改善預(yù)后[8]，還要注意限制血容量、降低毛細(xì)血管通透性、預(yù)防性抗感染等對(duì)癥支持治療。ES患者雖然有水腫表現(xiàn)，但由于毛細(xì)血管通透性增加，血管內(nèi)的容積減少．使用利尿劑需要謹(jǐn)慎，尤其在異基因造血干細(xì)胞移植患者中，血管內(nèi)容積進(jìn)一步縮小可能會(huì)增加環(huán)孢素A和其他免疫抑制劑的神經(jīng)毒性。關(guān)于ES對(duì)患者預(yù)后的影響，目前結(jié)論不一，有研究表明發(fā)生ES患者總體死亡率和早期無(wú)復(fù)發(fā)死亡率較高，提示預(yù)后不良，而另一部分研究結(jié)果則認(rèn)為ES并不影響患者的總生存率、無(wú)病生存率和累積生存率，但可使復(fù)發(fā)率明顯下降，也有研究發(fā)現(xiàn)ES與復(fù)發(fā)率并無(wú)相關(guān)性[9-10]。

本例患者在自體造血干細(xì)胞回輸后+3 d出現(xiàn)發(fā)熱，合并感染性休克，經(jīng)過(guò)積極抗感染治療后體溫恢復(fù)正常，在持續(xù)抗感染治療過(guò)程中，于粒細(xì)胞植入早期再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.8℃，伴皮疹、腹瀉、胸腔及心包積液、雙下肢浮腫，血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌和真菌生長(zhǎng)，停用所有抗生素及可能致敏藥物后上述癥狀仍持續(xù)，且隨中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的上升而皮疹進(jìn)行性加重，予地塞米松5 mg/d治療5 d后復(fù)查中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸下降，皮疹亦隨著逐漸消退、腹瀉停止、浮腫及發(fā)熱好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸腔及心包積液已完全吸收。綜合考慮，該患者臨床表現(xiàn)符合ES，其病程中不具備典型ES的所有表現(xiàn)，肝腎功能始終正常、無(wú)一過(guò)性顱腦病變、無(wú)低氧血癥，考慮與我們?cè)缙趹?yīng)用激素及時(shí)阻止疾病進(jìn)一步進(jìn)展至多器官功能衰竭有關(guān)。回顧本病例，該患者存在造血干細(xì)胞來(lái)源于外周血、移植前預(yù)處理使用白消安和烷化劑、預(yù)處理強(qiáng)度較大、輸入單個(gè)核細(xì)胞和CD34+細(xì)胞數(shù)量較高、移植后使用G-CSF、中性粒細(xì)胞較快恢復(fù)等多個(gè)ES發(fā)生的高危因素，最終導(dǎo)致ES的發(fā)生。該患者由于及時(shí)采取治療措施，最終療效滿意、預(yù)后良好。在實(shí)際臨床工作中，ES臨床表現(xiàn)多種多樣，不具備特征性臨床癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，早期診斷及時(shí)治療，避免進(jìn)展至呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，從而改善患者的預(yù)后。

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