新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)相關診療方案中藥飲片用藥情況分析和用藥監護探討

柳芳，楊勇，趙國英，趙引利，藍鮮艷，陸進，李朋梅，張相林*

(1.中日友好醫院，北京 100029；2.四川省人民醫院，四川 成都 610054；3.涉縣醫院，河北 涉縣056400；4.武安市第一人民醫院，河北 武安 056300；5.柳州市中醫醫院，廣西 柳州 545001)

2019年12月，在武漢肺炎患者上分離得到一種新型冠狀病毒[1]，世界衛生組織將這種新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”。該病毒可通過飛沫、接觸或消化道等多種途徑進行傳播，具有高度傳染性，截至2020年2月17日24時，據31個省(自治區、直轄市)和新疆生產建設兵團報告，累計報告確診病例72 436例，累計死亡病例1 868例[2]，臨床多以發熱、乏力、干咳為主要表現，少數患者伴有鼻塞流涕、咽痛和腹瀉等癥狀，具有肺炎影像學特征，目前尚無確切療效的抗病毒治療方法[3]。

根據國家指導方針，中西醫結合在共同防控新型冠狀肺炎疫情和醫療救治中取得了較好成效[4]。國家及各省、自治區和直轄市的衛生健康委員會(衛健委)、中醫藥管理局(中管局)及中醫藥工作者們根據中醫藥理論，以及對疾病情況的認識，提出了多個診療方案或專家共識。而這些診療方案或共識中存在配伍、炮制品選擇以及用法用量不同的情況，同時未見有關用藥監護的詳細描述，而這些與中醫藥臨床療效息息相關。基于數據挖掘在中醫藥研究中的成功應用[5]，為了不斷探索總結新型冠狀病毒肺炎中醫藥治療的有效方案，優化治療方法，本研究通過數據挖掘的方法，盡可能地全面收集新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的診療方案或專家共識，分析用藥規律、用法用量以及注意事項，探尋用藥監護方案，以期為臨床醫師和患者在使用中醫藥治療該疾病時提供參考。

1 資料和方法

以“新型冠狀病毒”為關鍵詞，檢索2019年12月1日—2020年2月18日中國知網、萬方、維普中文數據庫，以及國家及各省、自治區和直轄市衛健委、中管局官方網站發布的最新版新型冠狀病毒肺炎中醫藥或者包含中醫藥的診療方案或專家共識，和推薦治療新型冠狀病毒肺炎的新注冊中藥制劑。納入其中有臨床治療期和恢復期中醫治療方藥的新型冠狀病毒肺炎診療方案或專家共識，以及公開藥味組成的新注冊中藥制劑。排除流行病學、綜述、SARS以及中藥預防、未檢索到新注冊制劑藥味組成的文獻資料。

兩名研究者從納入資料中提取治療新型冠狀病毒肺炎的基本信息，包括方案共識或制劑來源、新冠肺炎分期、證型、治則、方藥組成及注意事項。然后，運用Excel 2017統計中藥飲片的出現頻次、炮制品選擇情況、用量范圍，并與《中國藥典》(2015版)對比；統計中藥飲片藥性、主要功效占比；運用SQL server2017版數據挖掘軟件，計算支持度、置信度及重要性，進行關聯規則分析，探討中藥配伍規律。最后，參考《中國藥典》(2015版)、《中國藥典·臨床用藥須知·中藥飲片卷》(2010版)，梳理用藥監護內容。

2 結果

2.1 納入排除情況

以“新型冠狀病毒”為關鍵詞檢索中國知網、萬方、維普(2019年12月1日—2020年2月18日)的文獻，共檢索到66篇，閱讀全文后排除62篇，納入4篇[6-9]。檢索國家及各省、自治區和直轄市衛健委、中管局官方網站發布的最新版新型冠狀病毒肺炎中醫藥(或者包含中醫藥)診療方案或專家共識共計21個，納入有中醫藥治療方藥組成的共計16個(國家[3]、北京[10]、天津[11]、河北[12]、吉林[13]、上海[7]、江西[14]、湖南[15]、廣東[16]、廣西[17]、四川[18]、云南[19]、重慶[20]、陜西[21]、甘肅[22]、新疆[23])，排除重復1個，最終納入共計19個。另納入5個新注冊制劑，包括廣東透解祛瘟顆粒、四川的清肺排毒湯、銀翹藿樸解熱合劑、荊防藿樸解毒合劑，還有陜西的清瘟護肺顆粒。

2.2 基本用藥情況

19個方案和5個新注冊制劑，共計129個中醫治療方，涉及中藥飲片154種，其中毒性中藥飲片共6種，包括有毒1種，小毒5種。

2.3 治療方的用藥分析

所涉及的154種中藥飲片，性味主要以性溫、味苦為主，輔以性寒、平，味辛、甘之品，如圖1、2所示。中藥飲片主要功效以清熱藥(18.20%)、化痰止咳平喘藥(16.75%)、補虛藥(15.45%)、解表藥(13.13%)、芳香化濕藥(11.75%)和利水滲濕藥(7.47%)為主，輔以理氣藥、活血化瘀藥、收澀藥等，如圖3所示。出現頻次前50位中藥飲片，88%飲片存在超藥典用量的情況，其中蒼術、草果、豆蔻、白扁豆、葶藶子、茯苓、白術、人參、附子、山茱萸等用量較藥典用量大。毒性中藥飲片有苦杏仁、附子、細辛、重樓、土鱉蟲、貫眾，如表1所示。中藥飲片不同炮制品的選用情況不同，如生甘草較炙甘草頻次高、薏苡仁以生薏苡仁頻次高，半夏以法半夏頻次高，白術以炒白術頻次高，大黃以生大黃頻次高等，因此，醫藥人員在選用時需注意不同炮制品功效區別。在治療方中存在使用非藥典名或異名的情況，如波蔻、蟬衣、葦根等，調劑人員需注意識別。

圖1 中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)所用藥物的藥味構成比

圖2 中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)所用藥物的藥性構成比

圖3 中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)所用藥物主要功效分布情況

2.4 中藥飲片配伍分析

新型冠狀病毒(2019-CoV)中醫治療方常用的藥物配伍有石膏-苦杏仁、黃芩-苦杏仁、廣藿香-厚樸、廣藿香-茯苓等，三藥配伍有麻黃-苦杏仁-石膏、石膏-苦杏仁-葶藶子，還有廣藿香-茯苓-法半夏，具體如表2所示。

表1 中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)所用藥物的頻次、用量范圍及炮制品選擇情況

表2 中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)所用藥物的配伍情況

2.5 關聯規則分析

當關聯規則設置最小概率為70%，最低重要性為0.6時，共出現38個強關聯。其中，使用山茱萸時100%會使用附子，重要性時1.27。而使用山茱萸時有83%會使用人參，且重要性為0.96，說明山茱萸和附子，與山茱萸和人參配伍相比，關聯性更強。見表3。

表3 中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)所用藥物關聯規則分析

2.6 網絡分析

中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)使用的基本方主要有5個，即藿樸夏苓湯、達原飲、麻杏石甘湯、銀翹散和參附湯，如圖4所示。

圖4 中醫藥治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)所用藥物的網絡分析

3 用藥監護探討

3.1 用藥特點

從各省、自治區和直轄市的診療方案來看，由于各地地理位置、氣候特點、生活方式的不同，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)肺炎的中醫分期、病機和證型有所不同，屬“寒”屬“熱”，以及是否有“風邪”致病存在爭議，但對于病機有“濕邪”特點，并隨著疾病進展可見濕熱壅肺認識比較統一，因此在各地診療方案中醫方藥尚存在差異[24]。從本研究納入的129個中醫治療方，涉及的154種中藥飲片來看，其藥性主要以性溫、味苦為主，輔以性寒、平，味辛、甘之品。“濕”為陰邪、其性黏膩，宜溫而化之。但濕邪久郁，易化燥成熱，該病又多見溫邪上受犯肺，所以多輔以甘寒之品，以防耗氣傷陰。在治療中多以清熱藥(18.20%)、化痰止咳平喘藥(16.75%)、補虛藥(15.45%)、解表藥(13.13%)、芳香化濕藥(11.75%)和利水滲濕藥(7.47%)為主，結合患者癥狀，分析病機變化配伍使用，必要時輔以理氣藥、活血化瘀藥、收澀藥等。

3.2 用藥配伍

從數據挖掘分析結果可見，常用的藥物配伍物有石膏-苦杏仁、黃芩-苦杏仁、廣藿香-厚樸、廣藿香-茯苓等，三藥配伍有麻黃-苦杏仁-石膏、石膏-苦杏仁-葶藶子，還有廣藿香-茯苓-法半夏等，經關聯規則分析可見關聯性較強。而這些方藥基本是藿樸夏苓湯和麻杏石甘湯組成，進一步網絡分析也顯示主要以藿樸夏苓湯、麻杏石甘湯、達原飲、銀翹散四個基本方進行加減化裁使用。在使用這些藥物時，應結合病機，注意配伍，以防傷正，而生變證。如考慮濕邪致病，恐白芍礙濕，可選用赤芍；如過用辛溫，可使濕邪化熱，重則動風；如過用苦寒，則與濕邪二陰相合，同氣相求，固結不可解也。在使用黃芪補氣時，因易于化熱，可少佐知母，知母甘寒，可清肺熱[25]。使用麻黃時，恐過汗劫陰，可配伍益氣斂陰之品。在使用附子時，可選擇配伍干姜[26]、甘草[27]，減輕毒性。在使用半夏、瓜蔞、貝母、人參和郁金等藥物時，注意“十八反”“十九畏”。

3.3 炮制品選擇

在使用的154種中藥中，多具有不同炮制品可供選擇，如麻黃有生麻黃和炙麻黃之分，生麻黃偏于發汗解表，多用于表證，而炙麻黃偏于止咳平喘，多用喘咳證。如根據北京處方應付，寫麻黃應付生麻黃，表1可見，使用生麻黃較炙麻黃多。同時可見，使用生甘草較炙甘草多，使用法半夏較姜半夏多，使用炒白術較生白術多，使用生大黃較酒大黃、熟大黃多，使用蒼術較炒蒼術多。由于薏苡仁生用偏于清熱利濕，而炒用多健脾止瀉。本病多為濕溫致病，所以全部使用生薏苡仁。特別需注意的是附子、炮附子、黑順片的區別。由于炮制程度不同，毒性附子>炮附子>黑順片，所以使用時注意用量和煎煮時間。在注意炮制品選用的同時，還應注意不同用藥物部位功效區別，如茯苓和茯苓皮，瓜蔞、瓜蔞皮和瓜蔞仁，廣藿香和藿香根等。另外，還需注意異名、名似物不同的問題，如薏仁、生苡仁、波蔻、黑附子、蟬衣、銀花等，以及藿香和廣藿香的問題。臨床常用的廣藿香為唇形科刺蕊草屬植物廣藿香的干燥地上部分，而藿香多指土藿香，為藿香屬植物土藿香的干燥或新鮮地上部分。(土)藿香使用鮮品較多。因此，為了防止調配用藥差錯，在此建議中藥飲片名稱按照《中國藥典》(2015版)或省(直轄市)中藥飲片炮制規范或調劑規程書寫。

3.4 用法用量

中藥的用法用量直接影響中醫臨床療效。藥量過小，起不到治療作用；藥量過大，可損傷正氣，引起不良后果。表1可見，中醫治療方中80%以上飲片存在超藥典用量的情況。姜良鐸教授[25]認為，新型冠狀病毒肺炎疾病進展較快，不可拘泥于“治上焦如羽”之訓，氣虛外閉時必須使用重劑才能奏效。因此，中醫治療方中人參、附子、山茱萸的用量均較藥典用量大。蒼術、草果、豆蔻、白扁豆、葶藶子、茯苓、白術的用量也較《中國藥典》(2015版)用量大。但這些藥物多屬于溫燥之品，因此用藥量大時，用藥時間不宜長，注意配伍和監護。在用法上，應注意特殊煎法，如苦杏仁、豆蔻、薄荷、砂仁、大黃宜后下，石膏、附子宜先煎，葶藶子宜包煎，滑石若使用滑石塊宜先煎，若使用滑石粉宜包煎。銀翹散煎煮時間不宜過長，過煎味厚，易入中焦。重證使用參附時，宜增加煎煮時間，必要時增加服用頻次。

3.5 用藥監護

該病病機復雜，又易于傳變，因此必須抓住核心病機及傳變規律，隨證變方，一方用藥時間不宜過長，臨床治療團隊應密切監測，注意觀察療效和不良反應，中病即止，以防過藥生變。因該病多數醫家認為屬于溫病范疇，而溫病有忌汗之說，尤其溫邪已入里時。汗為心液，汗之則心陽受傷，必有神明內亂，內閉外脫之變。而且汗為五液之一，汗之未始不傷陰。因此在使用麻黃時，應監測出汗情況，調整用量。另，麻黃中有麻黃堿，可收縮血管，升高血壓，因此高血壓患者使用時應注意監測血壓變化，同時與含麻黃的中成藥，如連花清瘟顆粒、金花清感顆粒等，聯用時注意監測。與西藥對乙酰氨基酚、阿司匹林聯用時注意監測。在使用大黃后，注意監測患者大便情況。在使用附子、半夏、土鱉蟲、重樓、貫眾等毒性藥品時，考慮到附子的心血管毒性、半夏的粘膜毒性、土鱉蟲的異體蛋白過敏反應、重樓和貫眾的肝毒性，以及何首烏、大黃、虎杖的肝毒性等問題[28]，臨床治療團隊應注意監測附子、半夏、何首烏炮制品的炮制是否符合《中國藥典》(2015版)標準，附子的煎煮時間是否適宜，以及患者服用后心率、血壓、黏膜反應、皮疹、和肝功能指標是否異常等，尤其對于老人和兒童使用時應注意，孕婦慎用。

3.6 患者用藥教育

該疾病使用藥物多苦溫，最宜耗傷津液，患者應多飲水，尤多飲果汁以生津解渴。治療該病的中藥湯劑宜飯后溫服，必要時可增加服用頻次。如患者存在服藥困難時，可將藥液進行濃縮，減少服用量。在使用含麻黃的中藥湯劑時，不要蓋被子或喝熱粥，以防大汗淋漓。如高熱，已服用解熱鎮痛西藥，請務必告知醫師。不建議自行長時間使用寒涼藥物，恐致邪不易解，損傷脾胃。在使用中醫治療方期間，建議患者自我監測，如癥狀加重，出現其它癥狀或癥狀未緩解，應及時與醫藥人員溝通。在該病中期、恢復期不宜大補，不宜服用人參大補之品。在該病恢復期，不建議使用油膩食物，可吃山藥、百合等清補之品。

4 小結

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)肺炎傳染性較強，屬中醫“疫病”范疇。病因復雜，應根據患者實際癥狀，辨證論治。用藥時應注意配伍、炮制品選擇、用法用量。因疾病進展較快，醫師、藥師和護士應組成團隊，實時監護，反饋療效和疾病進展，監測可能存在的不良反應，并開展用藥教育，以發揮中醫藥優勢，提高臨床療效。由于本研究所采用的資料均來源于各省、自治區和直轄市等發布的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的診療方案和專家共識資料，考慮目前新冠肺炎還處于治療的摸索階段，疫情仍在不斷變化，很多方案有待進一步完善，因此本研究存在一定的局限性，研究結果有待在實踐中進一步驗證。期待本研究的研究結果為中醫藥治療方案的優化提供有益參考。