前列地爾聯合左卡尼汀對終末期糖尿病腎病患者血清Toll樣受體-4、視黃醇結合蛋白及前白蛋白的影響

劉 丹，郝偉迤，蘇 強，文 婧，羅曉波

糖尿病腎病是糖尿病中最常見的微血管并發癥，已成為終末期糖尿病腎病(End stage diabetic nephropathy，ESDN)的主要原因[1]。ESDN患者常有尿蛋白、高血壓等特征性表現，晚期甚至會出現嚴重的腎功能衰竭。在某些情況影響下，胰島素促進葡萄糖吸收及利用的能力降低或因出現胰島素抵抗，機體為了有效維持血糖穩定，會促進胰島素分泌的代償性增加，來提高葡萄糖的利用率，從而促進高胰島素血癥的產生[2]。

目前臨床治療ESDN常采用維持性血液透析，但有文獻報道，在進行維持性血液透析過程中患者常常會出現營養不良的狀況，發生率高達75%，嚴重影響了治療效果。韓晨鵬等[3]也提出，營養不良是ESDN常見并發癥也是導致患者死亡的獨立危險因素。維持性血液透析治療對ESDN患者微炎性狀態作用有限，對免疫功能改善效果不佳，因此藥物輔助治療對其免疫、炎性因子改善有重要臨床意義[4]。本研究采用前列地爾聯合左卡尼汀對ESDN患者進行治療，并觀察了二者聯合應用對血清Toll樣受體-4(toll like receptor-4，TLR-4)、視黃醇結合蛋白(retinol binding protein，RBP)及前白蛋白(prealbumin，PA)的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧分析2017年1月—2019年10月本院收治的96例ESDN患者的臨床資料。①納入標準：經臨床表現或實驗室確診并符合ESDN相關診斷標準[5]；排除其他原因或腎臟疾病引起的蛋白尿；均行規律透析治療6個月以上；近期未使用免疫調節劑者；預計生存期>6個月；均無其他系統嚴重疾病；均知曉本研究并簽署同意書。②排除標準：近期有出現急性心血管事件或嚴重感染性疾病者；近期內服用影響胰島素指標的藥物或激素治療者；存在精神疾病者；妊娠期、哺乳期婦女；惡性腫瘤患者；相關藥物過敏者；半年內使用過左卡尼汀者。根據治療方式不同分為對照組41例和觀察組55例，對照組給予前列地爾，觀察組在對照組基礎上加用左卡尼汀。2組性別、年齡、病程、體重比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組ESDN患者臨床資料比較

1.2方法 2組均在規律透析治療的基礎上使用藥物治療。對照組給予前列地爾(國藥準字H20084565，哈藥集團生物工程有限公司)1 ml加入生理鹽水10 ml溶解后緩慢靜脈泵入，1/d。觀察組在對照組基礎上加用左卡尼汀注射液(國藥準字H20113215，東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，規格：5 ml：1 g)5 ml加入生理鹽水注射液250 ml，靜脈滴注，1/d。2組均治療4周。

1.3觀察指標和方法

1.3.1臨床療效：療效判定標準參照文獻[6]。①顯效為治療后臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率降低正常或者下降>50%；血糖、糖化血紅蛋白下降30%或恢復正常；24 h尿蛋白定量下降>50%；腎功能恢復正常。②有效為治療后臨床癥狀較治療前有所好轉；尿白蛋白排泄率、血糖、血紅蛋白有所下降，但未達到顯效標準；24 h尿蛋白較之前下將但<50%，腎功能指標正常。③無效為臨床癥狀無改善或惡化；實驗室指標無變化或升高。

1.3.2腎功能和炎性指標：2組在治療前后抽取空腹靜脈血5 ml送檢，采用酶聯免疫吸附測定TLR-4、RBP、PA、血肌酐(serum creatinine, SCr)、尿素(urea nitrogen, BUN)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)，操作步驟嚴格按照實驗試劑所配套說明書進行。

1.3.3不良反應發生情況：觀察并記錄2組治療過程中腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等發生情況。

2 結果

2.1臨床效果比較 觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組ESDN患者治療前后臨床效果比較[例(%)]

2.2炎性因子表達水平比較 2組治療前TLR-4、RBP、PA表達水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后TLR-4、RBP表達水平降低，PA表達水平升高，且觀察組上述指標變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組ESDN患者治療前后TLR-4、RBP、PA表達水平比較

2.3腎功能情況比較 2組治療前SCr、BUN比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后SCr、BUN降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。2組治療前后及組間GFR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組ESDN患者治療前后腎功能情況比較

2.4不良反應情況比較 2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組ESDN患者治療后不良反應比較[例(%)]

3 討論

血液高凝狀態是促進糖尿病腎病進展的因素之一[7]，在此狀態影響下會導致患者心腦血管疾病出現概率增加。ESDN患者需長期維持性血液透析治療保護腎功能，但該治療會導致組織、血漿中天然存在的左卡尼汀水平呈明顯下降趨勢，對機體營養及代謝均造成不良影響[8-9]。方佳等[10]采用前列地爾聯合左卡尼汀治療糖尿病腎病，提高了臨床療效，改善了患者的腎功能并有效控制了其血糖水平。本研究采用前列地爾聯合左卡尼汀治療ESDN，并分析了對TLR-4、RBP、PA的影響。

文獻報道，無論是否采用透析治療，ESDN患者的生存率、生活質量均低于非ESDN患者，可能與ESDN患者的血流動力學不穩定、易感染、體質差等原因有關[11]。由于內毒素、免疫復合物等物質影響會刺激ESDN患者體內巨噬細胞系統導致多種促炎性因子釋放，造成微炎癥反應。TLR-4是Toll樣蛋白中的重要一員，廣泛存在于中性粒細胞、腎小管上皮細胞等，可識別細菌脂多糖等配體，刺激炎性因子釋放，使一系列炎癥信號通路激活，引起腎功能障礙[12]。TLR-4高表達時激活了TLR-4信號通路，影響糖尿病腎病病情進展，而在ESDN患者中TLR-4為高表達[13]。RBP在肝臟細胞中合成，可通過內質網與視黃醇結合，在血液中和轉甲狀腺激素蛋白結合成為蛋白復合體，有預防其在腎小球過濾中丟失的情況；在靶細胞中可釋放視黃醇，苯丙氨酸解氨酶的親和力水平降低，發生離解反應從而促使了其從腎小球中的濾出速率[14]。RBP反映了糖尿病腎病腎小管功能損害及腎近曲小管的損害程度，是腎功能早期損害和監護治療的重要指標[14-16]。PA水平變化在機體應激反應、壞死物質清除、組織修補等過程中有重要參考作用。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效高于對照組，2組治療后TLR-4、RBP、PA表達水平均較治療前改善，且觀察組改善程度優于對照組。提示前列地爾聯合左卡尼汀可有效抑制血管收縮，控制醛固酮的釋放路徑，達到降壓效果；同時可以抑制機體炎癥反應，改善患者營養狀況。左卡尼汀屬于優良的抗氧化劑，可加速患者機體內脂質代謝情況，改善糖耐量，有效提升了機體胰島素敏感性，降低血糖[17-18]。本研究結果顯示，觀察組腎功能改善情況明顯優于對照組，與既往文獻結果相符[19-20]。

綜上所述，前列地爾聯合左卡尼汀可降低TLR-4、RBP表達水平，調高PA表達，從而改善患者體內微炎癥環境，保護腎功能，臨床治療效果佳。