硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦對2型糖尿病腎病合并高血壓患者療效及內皮功能的影響

孔五寶，李華君，王曉蘊，王元松，孫云川，董艷芳，金倩倩，羅 英，牛躍龍，趙紅敏

糖尿病腎病是目前最常見的糖尿病并發癥之一[1]，其病理機制為糖尿病微血管的病變累及腎臟[2]。患者多表現為腎小球硬化甚至出現腎功能衰竭，已經成為糖尿病患者死亡的主要原因之一[3]。高血壓是影響糖尿病病程發展的重要因素，且對糖尿病腎病具有促進作用[4]；因此該類患者必須積極控制血糖及調節血壓。腎素-血管緊張素的激活也是引發糖尿病腎病的重要因素，且會使患者出現心律失常及心肌重塑等并發癥[5]。

現有研究表明，纈沙坦作為一種血管緊張素Ⅱ受體(AT2R)阻滯劑，可以有效降低腎素-血管緊張素系統(RAS)的活性，降低腎臟的慢性損傷，目前在臨床已得到廣泛應用[6]。沙庫巴曲纈沙坦是一種雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，擁有兩層抑制效果[7]。Wang等[8]認為，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦排鈉及利尿效果更明顯，且對鹽敏感性高血壓效果更佳；其可通過纈沙坦對血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)進行阻斷，從而抑制AngⅡ的負面作用，發揮利鈉肽等的有利作用。本研究采用硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦治療2型糖尿病腎病合并高血壓，對其療效及內皮功能進行了分析。現報告如下。

1 資料及方法

1.1臨床資料 選取2018年1月—2019年1月我院收治的2型糖尿病腎病合并高血壓100例為研究對象。①納入標準：符合WHO糖尿病診斷標準的2型糖尿病患者[9]；符合WHO對糖尿病腎病的診斷標準[10]；符合《中國高血壓防治指南2010》中的診斷標準[11]。②排除標準：糖尿病酮癥酸中毒患者；有腎毒性藥物使用史；孕婦或哺乳期婦女；具有心肝腦等重要器官損傷者；伴有精神疾病者；具有神經功能障礙者。糖尿病病程7月～19年(11.32±3.43)年，糖尿病腎病病程5月～3年(2.21±0.52)年，高血壓病程4～14(7.03±0.79)年。按治療方法分為觀察組和對照組，每組50例。對照組男28例，女22例；年齡(58.03±7.62)歲。觀察組男23例，女27例；年齡(58.01±7.36)歲。2組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.2治療方法 2組均給予常規降糖藥物，并嚴格糖尿病飲食及適當鍛煉。①對照組給予硝苯地平控釋片聯合纈沙坦：硝苯地平控釋片(上海現代制藥股份有限公司，批號：160907C)30 mg 口服，1/d；纈沙坦膠囊(新鄉恒久遠藥業有限公司，國藥準字H20133189)80 mg 口服，1/d。②觀察組給予硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦：沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字：J20171054)50 mg 口服，2/d；硝苯地平控釋片用法同對照組。2組均治療4周。

1.3觀察指標及方法 2組均于治療前和治療1個療程結束后，抽取空腹靜脈血5 ml，在離心機(GDXL-16D；常航儀表有限公司)常溫狀態下、3000 r/min、離心10 min，取上清液；收集尿液樣本10 ml，血液及尿液標本放置于-70℃環境下保存待測。①尿素(BUN)：采用羅氏combas 6000全自動生化分析儀，比色法測定，試劑選用德國羅氏原裝試劑。②胱抑素C(CysC)：以膠乳增強免疫比濁法檢測，尿微量白蛋白(mALB)檢測以免疫比濁法檢測(試劑由廣州科方生物技術股份有限公司提供)。③超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、血栓調節蛋白(TM)、血管性血友病因子(vWF)、AngⅡ、轉化生長因子β1(TGF-β1)及鋅-α2-糖蛋白(ZAG)：均采用酶聯免疫吸附法(Adlitteram Diagnostic Laboratories公司)，酶標儀為澳大利亞anthos 2010型，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。④糖化血紅蛋白(Hb1Ac)：采用離子交換高效液相色譜法檢測(血紅蛋白儀型號：VARIANTⅡ，美國Bio-Rad公司)，空腹血糖(FPG)采用己糖激酶法檢測。

2 結果

2.1血壓、血糖及臨床相關因子比較 2組治療前收縮壓、舒張壓、FPG、Hb1Ac、TGF-β1、ZAG水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后收縮壓、舒張壓、FPG、Hb1Ac、TGF-β1、ZAG水平均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組2型糖尿病腎病合并高血壓患者血壓、血糖及臨床相關因子水平比較

2.2腎功能及炎性因子比較 2組治療前CysC、BUN、hs-CRP、IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后CysC、BUN、hs-CRP、IL-6均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組2型糖尿病腎病合并高血壓患者腎功能及炎性因子水平比較

2.3血管內皮功能相關因子比較 2組治療前mALB、AngⅡ、TM、vWF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后mALB、AngⅡ、TM、vWF水平均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組2型糖尿病腎病合并高血壓患者血管內皮功能相關因子比較

2.4不良反應發生比較 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。2組治療不良反應均較輕，經對癥處理后好轉。

表4 2組2型糖尿病腎病合并高血壓患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

2型糖尿病目前是臨床最常見且發病率最高的內分泌疾病，如長期血糖控制不佳，患者則會出現較強的氧化應激及全身炎癥反應，造成機體出現多臟器功能損害。高血壓與高血糖相互作用，且高血糖極易并發高血壓，使病情進一步加重，引發多種糖尿病并發癥。糖尿病腎病是最為常見的糖尿病并發癥之一，起病隱匿且發展緩慢，常表現為水腫、夜間多尿及蛋白尿[12]；如不及時治療，將造成腎功能不全及腎功能衰竭等嚴重后果。陳松等[13]研究認為，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦可有效降低RAS活性，降低腎臟的慢性損傷，且目前已經在臨床中得到廣泛應用。沙庫巴曲纈沙坦是一種雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，擁有兩層抑制效果。沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲及纈沙坦兩種成分通過1∶1摩爾比例結合而成[14-15]，可以在拮抗AngⅡ受體的基礎上降低腦啡肽酶的降解；沙庫巴曲進入機體后可通過肝臟羧酸酯酶，分解成為腦啡肽酶抑制劑LBQ657，從而抑制腦啡肽酶，使循環中的利鈉肽增加[16]。纈沙坦可以對腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)起到抑制作用[17]。沙庫巴曲纈沙坦具有舒張血管、逆轉血管重構、促進尿鈉排除、控制血壓及保護靶器官作用。

Hb1Ac是目前糖尿病診斷的金標準，其水平表達取決于血糖濃度，可直觀反映患者8～12周內的血糖控制情況。本研究結果顯示，2組治療后收縮壓、舒張壓、Hb1Ac均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。說明硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦可對2型糖尿病腎病合并高血壓患者的血壓及血糖水平起到較好的控制作用，防止了糖尿病及高血壓的相互作用機制。

BUN是目前臨床評估糖尿病腎病的常用指標。TGF-β1是腎小管間質纖維化及腎小球硬化的關鍵細胞因子。ZAG是在患有微蛋白尿癥的糖尿病患者尿液樣本中鑒定出的其他蛋白質之一。這些蛋白質有可以被用作糖尿病腎病特異性和準確臨床分析的生物標志物。有研究提出，在機體出現腎損傷的早期，ZAG具有較高的敏感度及特異度表達[18]。CysC是一種半胱氨酸抑制劑，其產生極少受性別、年齡、炎癥反應及營養狀態的影響。CysC分子量微小，可自由穿過腎小球濾過膜，不再進入血液循環。清除CysC的唯一器官是腎臟，因此血清中CysC水平可直接反映出機體腎功能水平[19]。本研究結果顯示，2組治療后BUN、TGF-β1、ZAG及CysC水平均較治療前明顯改善，且觀察組優于對照組。說明硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦可對2型糖尿病腎病合并高血壓的腎功能具有較好改善效果，降低了腎臟損傷。

糖尿病患者機體內高糖狀態可對血管緊張素轉換酶基因的表達起到促進作用，從而使血液AngⅡ水平高表達。高濃度的AngⅡ會增加內皮生長因子基因的表達，從而引起血管床重建，引發新血管生成的同時增高了微血管的血管通透性[20]。vWF是血管內皮細胞功能受到損傷的分子標志物，也是評估糖尿病腎病患者血管內皮損傷程度的重要指標[21-22]。TM也是反映內皮細胞損傷的重要標志物，糖尿病患者可能因血管收縮因子的不平衡、功能蛋白非酶糖化、內皮細胞表面黏附因子增加及高血糖的直接刺激使TM水平表達升高。本次研究結果顯示，2組AngⅡ、vWF及TM水平均較治療前明顯減低，且觀察組低于對照組。說明硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦可對2型糖尿病腎病合并高血壓患者內皮功能起到良好的改善作用，防止微血管病變的出現，降低了并發癥風險。

眾所周知，炎性因子在糖尿病腎病的發展中具有關鍵作用，炎性因子表達的增加會促進炎癥巨噬細胞的侵襲，導致腎小球基膜產生的增加，加速腎小球硬化的過程。本次研究結果顯示，2組治療后hs-CRP、IL-6水平均較治療前明顯減低，且觀察組低于對照組。說明硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦可以對2型糖尿病腎病合并高血壓患者機體內的炎癥反應具有良好的改善作用，降低了促炎因子對患者病情進展的促進作用。

綜上所述，硝苯地平控釋片聯合沙庫巴曲纈沙坦可以有效緩解2型糖尿病腎病合并高血壓患者的病情進展，且不良反應較少，安全性較高。