芪藶強心膠囊輔治擴張型心肌病合并慢性心力衰竭的療效及對神經內分泌因子、炎性因子及心室重構的影響

王艷麗，王艷萍，馬金波，王 越，李金鋒，呂素潔，馬宇杰

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)是一類遺傳傾向與外部環境因素相互作用造成的，以左心室、右心室或雙心室擴大和收縮功能障礙為特征的復合性心肌病[1]。我國DCM的發病率為1︰2500，是除冠心病和高血壓病以外導致慢性心力衰竭(chronic heart faiture, CHF)的主要病因[2]。DCM是臨床多發病，病因與病毒感染、家族遺傳、細胞免疫功能異常等因素有關，隨病情進展可并發CHF，如治療不及時，病死率高達15%～50%[3]。目前針對DCM合并CHF主要依靠西藥治療，但患者5年病死率仍高達40%～60%[4]。因此，尋找能有效阻止DCM合并CHF病情進展、改善心功能、減輕心肌損傷的聯合治療方案具有十分重要的意義。

作為按絡病理論研制而成的一種新型中成藥，芪藶強心膠囊早已被國家食品藥品監督管理總局批準用于CHF的輔助治療。一項系統評價顯示，芪藶強心膠囊具有提高CHF患者心功能并增強運動耐力，改善左心室收縮和舒張功能、提高生活質量的作用[5]。但芪藶強心膠囊對DCM合并CHF患者進行干預作用及其機制鮮有報道。本研究觀察了芪藶強心膠囊輔治DCM合并CHF患者的效果及對神經內分泌因子、炎性因子及心室重構的影響，旨在為臨床用藥提供循證證據。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2018年11月—2019年10月于我院心內科住院的DCM合并CHF的患者95例為研究對象。①納入標準：均符合DCM[6]和CHF[7]診斷標準，無藥物過敏史。納入者均由本人或家人簽署知情同意書。②排除標準：高血壓病、冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、酒精性心肌病、心動過速性心肌病、心包疾病、肺心病和神經肌肉性疾病等引起的繼發性心肌損害性疾病；近期嚴重感染、甲狀腺功能異常、嚴重肝腎功能異常、自身免疫性疾病、慢性貧血、近期有芪藶強心膠囊服用史及臨床資料欠缺者。按治療方法的不同分為觀察組45例和對照組40例。觀察組男25例，女20例；年齡41～69(57.32±12.68)歲；病程7～23個(15.4±1.6)個月；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級15例，Ⅳ級7例。對照組男24例，女16例；年齡40～68(56.36±12.62)歲；病程6～21(15.2±1.1)個月；NYHA心功能分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級12例，Ⅳ級6例。2組性別、年齡、病程等一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審查批準。

1.2治療方法 2組均遵循“心肌病診斷與治療建議”[6]及“中國心力衰竭診斷和治療指南”[8]進行。對照組給予常規治療，包括β-受體阻滯劑(比索洛爾)、血管緊張素轉換酶抑制劑(貝那普利，不耐受者換用纈沙坦)、利尿劑(首選螺內酯并酌情加用呋塞米或氫氯噻嗪)、洋地黃藥物及鎮靜、吸氧、糾正電解質紊亂、限制鈉鹽攝入等綜合治療，并視病情調整藥物劑量。觀察組在此基礎上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司生產，國藥準字Z20040141)4粒口服，3/d，連續治療4周為1個療程。1個療程后比較療效。

1.3觀察指標及方法

1.3.1療效判定：顯效為治療后患者心功能較治療前改善2級或達心功能1級，癥狀和體征明顯改善；有效為治療后患者心功能較治療前改善1級，癥狀和體征有所改善；無效為治療后患者心功能較治療前改善不足1級甚至加重或死亡[9]。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.2心功能指標測定：應用SONOS-5500型彩色多普勒超聲顯像儀(美國恵普公司生產)于治療前和治療4周后測定2組左心室舒張末期內徑(LVEDD)和左心室射血分數(LVEF)，由同一位超聲科醫師連續測定兩次，取平均值。

1.3.3血液指標檢測：分別于治療前1 d及治療4周后首日晨，采集2組患者空腹肘靜脈血10 ml，2000 r/min離心5 min取上清液進行檢測。①神經內分泌因子：采用熒光測定法檢測去甲腎上腺素(NE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮(ALD)水平，試劑盒購自中國同位素公司。②炎性因子檢測：采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、N末端腦鈉肽前體(NTpro-BNP)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒購自武漢中美科技有限公司。③心室重構指標：采用酶聯免疫吸附法檢測血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、Ⅰ型前膠原氨基末端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)水平，檢測試劑盒購自美國Biosourse公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.4不良反應：觀察并記錄2組治療過程中不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組DCM合并CHF患者臨床療效比較[例(%)]

2.2心功能指標比較 2組治療前LVEDD、LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后LVEDD、LVEF均較治療前明顯改善，且觀察組上述指標改善程度優于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組DCM合并CHF患者治療前后心功能指標比較

2.3神經內分泌因子比較 2組治療前血清NE、AngⅡ、ALD水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后血清NE、AngⅡ、ALD水平顯著下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組DCM合并CHF患者治療前后神經內分泌因子比較

2.4炎性因子比較 2組治療前血清TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后血清TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平顯著下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組DCM合并CHF患者治療前后炎性因子水平比較

2.5心室重構指標比較 2組治療前血清MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后血清MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組DCM合并CHF患者治療前后心室重構指標比較

2.6不良反應比較 2組治療期間均未見明顯不良反應發生。

3 討論

DCM是原發性心肌病最常見類型，主要病理生理改變為心肌纖維化及間質膠原纖維面積顯著增寬、斷裂、紊亂、分布和構型改建，繼而出現心肌收縮力減弱，心搏量減少，心腔擴大。CHF為DCM的主要并發癥，約占CHF所有并發癥的10%[10]。因DCM合并CHF的發病機制復雜且尚不十分清楚，故缺乏有效的治療手段，預后較差，文獻報道DCM患者5年生存率約為50%[11]。近年來，盡管隨血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體阻滯劑的廣泛應用，及心臟再同步化治療等方法的不斷發展，該類患者預后得到較大改觀，但仍存在癥狀持續、病死率不斷升高的現象。因此，尋找能有效阻止DCM合并CHF病情進展、改善心功能、減輕心肌損傷、提高患者生活質量和生存率的聯合治療方案意義重大。

DCM伴CHF屬“心悸”“心水”“胸痹”范疇，病機在于氣血兩虛、血瘀氣滯、陽虛水泛，治則以“益氣溫陽、活血通絡”為基本大法[12]。芪藶強心膠囊為治療陽氣虛泛、絡瘀水停證的代表藥物，具有活血通絡、益氣溫陽及利水消腫等功效，其主要成分為黃芪、人參、附子、桂枝、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、香加皮、紅花、陳皮。其中黃芪、附子、人參能溫陽益氣、補氣養陽；紅花、丹參可活血通絡；澤瀉、葶藶子能瀉肺利水消腫、健脾滲濕；陳皮調暢氣機；桂枝辛溫通絡、溫陽化氣，諸藥同用共奏益氣溫陽、利水消腫等功效[13]。文獻報道，芪藶強心膠囊能改善冠狀動脈血供，下調左心室舒張末期壓力，提升心肌細胞收縮能力，抑制Ang、ALD分泌及交感神經興奮性，阻止心室結構重建，進而減輕患者癥狀，改善其心功能，促進疾病康復[14]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，2組治療后LVEDD、LVEF均較治療前明顯改善，且觀察組改善程度優于對照組。提示DCM合并CHF患者在常規治療基礎上加服芪藶強心膠囊，患者癥狀明顯好轉，心功能改善顯著。

目前認為，DCM并發CHF是一個復雜、連鎖、動態的過程，交感神經系統(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和炎性系統的激活在其病理生理機制中發揮了重要作用。相關研究顯示，SNS持續興奮，可釋放大量NE誘導心肌肥厚、纖維化及細胞凋亡，是誘發心室重構的重要原因[15]。RAAS過度激活可引起AngⅡ和ALD分泌增加，AngⅡ除能促進ALD合成和分泌外，還可經與AngⅠ結合引起心肌細胞生長、成纖維細胞增殖、細胞外蛋白表達和基質沉積，致心肌肥大和心肌纖維增殖[16]。ALD除可增加水鈉潴留、升高血壓、增加血容量和心室負荷外，還能直接對血管和心肌產生負性作用，促使其肥厚和纖維化，從而加重血管順應性下降和心室舒張功能不全[17]。TNF-α等炎性因子過度表達可促進心肌細胞外間質膠原沉積及心肌組織纖維化，致心室病理性重構和擴張，從而加重心肌損傷和心功能惡化[18]。NE、AngⅡ、ALD神經內分泌因子和TNF-α等炎性因子相互作用構成復雜的神經內分泌免疫網絡，共同作用并參與DCM合并CHF的發生發展[19]。因此，防治DCM合并CHF的關鍵在于阻斷神經內分泌、炎性因子的過度激活，糾正神經內分泌因子失衡，延緩心室重構。本研究結果顯示，2組治療后NE、AngⅡ、ALD及TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平明顯下降，且觀察組低于對照組。表明DCM合并CHF患者應用芪藶強心膠囊輔助治療，可阻斷SNS、RAAS和炎性系統的進一步激活，減少NE、AngⅡ和ALD的產生，抑制TNF-α等炎性因子分泌。

DCM合并CHF的基本病理改變為心室重構。心室重構包括心肌本身重構和心肌細胞外基質(ECM)重構，后者引起的心肌纖維化是心室重構的主要原因，也是心室重構過程中心功能由代償轉變為失代償的重要環節[20]。ECM主要由成纖維細胞合成的Ⅰ型、Ⅲ型膠原構成，在保護心肌細胞、維持心臟幾何構型和僵硬度等方面起著重要作用[21]。膠原合成時，PⅠNP和PⅢNP被特異蛋白酶切釋放入血，被認為是體內Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成的間接標志。MMP-9是一種鋅依賴性蛋白水解酶，能通過調節ECM沉積和降解引起心室重構。理論上降低MMP-9活性即可減少ECM降解，起到預防和延緩心室重構的作用。因而，MMP-9、PⅠNP和PⅢNP可作為反映心肌ECM重構的敏感標志物[22]。本研究結果顯示，2組治療后MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平均降低，且觀察組低于對照組。提示經芪藶強心膠囊輔助治療后，DCM合并CHF患者MMP-9、PⅠNP和PⅢNP明顯降低，其可能通過抑制膠原合成，減少膠原沉積，減輕心肌纖維化，從而延緩和改善心室重構。

綜上所述，芪藶強心膠囊輔治可提高DCM合并CHF患者的臨床療效，使其癥狀明顯好轉；改善心功能，減少NE、AngⅡ和ALD的產生，抑制炎性因子分泌，減輕心肌損傷，延緩和改善心室重構，從而改善患者預后。