芪參益氣滴丸對心力衰竭患者療效及內皮功能、腎功能的調節機制

張 娟，許久軍，張連珍，許 敏，崔素軍，王翠平，李翠紅

心力衰竭(CHF)是各類心臟疾病發展到終末期所表現出的一種臨床綜合征[1-2]。CHF患者病情進展與血管內皮功能、腎功能之間具有密切聯系[3-4]，因此改善血管內皮功能及腎功能可以作為CHF的預防及治療靶點。

沙庫巴曲纈沙坦是目前臨床常用新一代的代謝類藥物，能夠在心肌缺血狀態下對葡萄糖的氧化起促進作用，以確保細胞能量的正常代謝，從而避免引起患者血流動力學發生變化[5]。有研究指出，沙庫巴曲纈沙坦可以對缺血性心肌病患者的左心室舒張及收縮功能起到改善作用[6]，但目前關于其對內皮及腎功能影響的研究較為少見。本研究采用芪參益氣滴丸聯合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者的內皮功能及腎功能調節機制及療效進行探討，旨在為臨床CHF的防治提供重要理論依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2017年1月—2019年5月收治的CHF患者120例為研究對象，男72例，女48例；年齡(66.4±3.6)歲；病程2～10(7.3±1.4)年；心功能分級Ⅰ級50例，Ⅱ級44例，Ⅲ級26例；所有患者既往無家族遺傳史。①納入標準：均符合西醫CHF的診斷標準[7]；均符合《CHF中醫診療專家共識》[8]中的氣虛血瘀型；年齡48～68歲。②排除標準：腎臟疾病患者；合并其他系統嚴重疾病者；對本次試驗藥物禁忌證者。按治療方法分為對照組及觀察組，每組60例。2組性別、年齡、病程等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組用藥均參照心力衰竭指南[9](藥物均不含地高辛)進行。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字：J20171054)50 mg 口服，2/d，并根據心率、血壓及心功能情況調整藥物劑量。觀察組在對照組基礎上聯合芪參益氣滴丸(天士力制藥集團股份有限公司，國藥準字Z20030139)0.5 g口服，3/d。2組均治療4周。

1.3觀察指標

1.3.1中醫證候積分及心功能指標：①中醫證候積分包括主癥(喘息/氣短、心悸、乏力)，次癥(活動勞累/倦怠懶言、面色/口唇紫暗、自汗)，根據癥狀嚴重程度分為：無為0分、輕度為2分、中度為4分、重度為6分[8]。②心功能指標包括心率、6 min步行距離(6MWD)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、左心室射血分數(LVEF)。

1.3.2腎功能指標：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血5 ml。采用PLD1600N型離心機(江蘇華大離心機股份有限公司),12 000 r/min，離心5 min后,取2 ml血清，-20℃環境下保存待測,使用美國BECKMAN-COULTER,AU5400全自動生化分析儀；血中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)采用免疫比濁法測定(試劑盒購自北京九強生物技術有限公司)；血尿素(BUN)、肌酐(Scr)采用酶法檢測(試劑盒購自寧波瑞源公司)。具體操作均嚴格參照說明書進行。

1.3.3內皮功能指標：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血4 ml，采用硝酸鹽還原酶法測定一氧化氮(NO)，采用放射免疫法測定內皮素-1(ET-1)。試劑盒均由伊利康生物技術有限公司提供，具體操作方法均嚴格參照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1中醫證候積分、心率及心功能指標比較 2組治療前中醫證候積分、心率、6MWD、NT-proBNP、LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后中醫證候積分、心率、NT-proBNP均減低，6MWD及LVEF均升高，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CHF患者治療前后中醫證候積分、心率及心功能水平比較

2.2腎功能指標比較 2組治療前NGAL、BUN、Scr水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后NGAL、BUN、Scr水平顯著低于治療前，且觀察組NGAL、BUN水平低于對照組(P<0.05)，但2組治療后Scr比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組CHF患者治療前后腎功能指標水平比較

2.3內皮細胞功能指標比較 治療前2組血清ET-1、NO水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后ET-1水平降低，NO水平升高，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組CHF患者治療前后血管內皮細胞功能指標比較

2.4不良反應發生率比較 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。2組不良反應均較輕微，經對癥治療后明顯緩解，無停藥或退出試驗者。

表4 2組CHF患者治療期間不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

CHF可通過增加循環炎性細胞因子、神經激素系統活性和促進氧化應激水平，從而引起內皮舒張和收縮功能障礙[10]。同時，血管內皮功能障礙容易導致冠狀動脈阻力增加，血流減少，外周血管擴張，順應性降低，導致心臟后負荷增加和心肌缺血，形成惡性循環[11]。因此，改善內皮功能可作為防治CHF的靶點。心臟和腎臟之間存在相互作用，二者任一器官出現疾病都會引起另一個器官功能的迅速下降，導致心腎同時出現進行性損害，引起一系列臨床癥狀。CHF患者心腎綜合征的早期檢測對其緩解病情及延長生存期具有重要影響。目前已有學者提出，血清Scr水平可以作為CHF患者出現腎功能下降的標志，當Scr>265 mg/L(3.0 mg/d)時，可說明腎損害明顯。而隨著此類研究的不斷深入，已發現Scr敏感性相對較低。

NGAL在急性腎衰竭患者的尿液中表達，通常在患者行心臟介入術后的1～2 h內及在急性腎缺血再灌注損傷后3 h內均能檢測到NGAL的表達[12-14]；血Scr在3～4 d后才可出現顯著變化，因此NAGL靈敏度較高。柳慧敏等[15]報道，NGAL是維持透析的嚴重急性腎損傷患者28 d病死率的相對獨立預測因子，且具有較高的表達水平。此原因可能是由于CHF患者體內具有長期的炎癥反應，可刺激相關細胞釋放氧自由基。而上述條件均可刺激NGAL的釋放，提高NGAL的轉錄水平和蛋白水平。因此CHF患者血清NGAL顯著升高與病程的進展具有密切聯系[16]。

中醫學將CHF列入本虛標實之證，發病之本為心氣虧虛。病機可概括為“水”“虛”“瘀”，因此利水、益氣、活血可作為CHF的最佳治療方式。最新的專家共識推薦將芪參益氣滴丸用于CHF的治療之中。芪參益氣滴丸是治療心血管疾病的滴丸劑型中成藥，屬于益氣活血方劑；成分以黃芪為君藥，具有補元氣，促血行之功效，且祛瘀而不傷正。丹參可活血涼血，三七可活血化瘀，二者為臣藥，佐以降香溫通行滯；多藥結合，可起到標本兼治，益氣活血之功效。現代藥理學研究認為，黃芪內所含的多糖類、黃酮類、皂苷類等化學成分，可對心功能、左心室重構、血管擴張進行有效改善。丹參內的丹參酮可調節血管內膜平滑肌細胞，提高血管平滑肌細胞狀態，具有心肌保護作用。三七內的三七總皂苷對實驗性心律失常模型均有顯著抑制作用。降香內含有的揮發油類和黃酮類化合物，具有增加冠狀動脈血流量，舒張血管，抗氧化、抗炎等作用。因此芪參益氣滴丸具有多方位、多靶點，調節多種生物途徑的作用，且目前已在臨床廣泛應用[17]。

本研究結果顯示，與治療前相比，2組治療后中醫證候積分、心率及心功能指標水平均降低，6MWD及LVEF升高，且觀察組改善程度優于對照組。說明芪參益氣滴丸聯合沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善CHF患者心功能水平，延緩心肌重塑的發生、發展。本研究結果顯示，與治療前相比，2組治療后NGAL、BUN、Scr水平顯著降低，且觀察組NGAL、BUN水平低于對照組。說明芪參益氣滴丸聯合沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低CHF患者腎靜脈的壓力，減少因炎癥導致的腎損傷，保護腎臟，同時改善心腎功能。本研究結果同時顯示，與治療前相比，2組治療后ET-1水平降低，NO水平升高，且觀察組改善程度優于對照組。提示芪參益氣滴丸聯合沙庫巴曲纈沙坦可抑制細胞因子介導的心肌損傷作用,減輕炎性細胞因子分泌所致的內皮組織損傷。2組治療期間藥物不良反應癥狀較輕，經對癥治療后緩解，無停藥或退出試驗者，說明芪參益氣滴丸聯合沙庫巴曲纈沙坦具有較高的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯合芪參益氣滴丸治療CHF患者，可以有效改善患者心臟、內皮及腎臟功能，提高臨床療效。