6-苯胺基-2-硫脲嘧啶合成工藝的優化

李偉銘, 康家銘，周芳，張志華

（遼寧工業大學 化學與環境工程學院，遼寧 錦州121001）

6-取代-2-硫尿嘧啶在化工、醫藥、農藥等方面有廣泛的應用。丙基硫氧嘧啶（PTU）不僅抑制甲狀腺碘化物的攝取和組織[1]，而且抑制大多數外周器官中的T4 5'-脫碘酶活性。許多類似物在抑制肝T4 5'-脫碘酶活性方面比 PTU 更有效，6-苯胺基-2-硫尿嘧啶、6-(對乙基苯胺基)-2-硫尿嘧啶和6-(對丁基苯胺基)-2-硫尿嘧啶也具有4 5'-脫碘酶的抑制活性[2]。6-苯胺基-2-硫尿嘧啶針對人胎盤脫碘酶具有85%的抑制活性，而相應的N-甲基化衍生物僅具有2%的抑制活性。故研究6-取代-2-硫尿嘧啶的合成新方法及其工藝優化，開發經濟效益好、產率高的生產工藝，滿足國內外市場需求，具有非常重要的意義。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

氰乙酸乙酯、硫脲均為分析純。ZNCL-GS 集熱攪拌器，上海越眾儀器設備有限公司； MCR-3 微波化學反應器，鄭州市亞榮儀器有限公司。

1.2 合成步驟

1.2.1 6-氨基-2-硫脲嘧啶的合成

將氰乙酸乙酯（1.47 g，13.0 mmol）添加到乙醇鈉溶液，室溫攪拌反應1 min，得白色懸浮物后，加入硫脲（1.0 g，12.96 mmol）。懸浮物慢慢升溫回流反應3 h。反應結束后，乙醇蒸發回收，得到固體殘渣溶解加水（15 mL）溶解，加醋酸調pH 至弱酸性后抽濾得固體，水洗、干燥后得淡黃色粉末1.22 g，收率90.28%。

1.1.2 6-苯胺基-2-硫脲嘧啶的合成

將6-氨基-2-硫脲嘧啶（14.3 g，0.1 mol）的、苯胺鹽酸鹽（26.0 g，0.2mol）和苯胺（9.8 g，0.1 mol）混合后， 170 ℃微波攪拌反應1.5 h。反應結束后，冷卻混合物，用65%乙醇（200 mL）攪拌成均勻漿狀，抽濾，固體用飽和碳酸鈉溶液攪拌成獎狀，抽濾，水洗，干燥，乙醇重結晶后得白色粉末19.6 g，收率 89.39%。熔點：266.5～267.8 ℃（文獻報道[3]287～288 ℃，281～283 ℃）； HRMS (m/z): calcd.for C10H9N3OS (neutral M+H) 220.054 46，found 220.055 349。產物的HRMS 譜圖見圖1。

2 結果與討論

2.1 反應時間對6-氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

氰乙酸乙酯與硫脲物質的量之比為1∶1，考察反應時間對收率的影響，實驗數據如表1 所示。

表1 反應時間對6-氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

圖1 產物的HRMS 譜圖

從表1 數據可知，隨著反應時間的延長，收率也逐漸增加，回流反應3.5 h 后，再繼續回流反應，收率略有降低，可能6-氨基-2-硫脲嘧啶在強堿性環境下轉化成其他副產物，降低了收率。

2.2 反應溫度對6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質的量之比1∶2∶1，微波反應時間為1.5 h，考察反應溫度對收率的影響，實驗數據如表2 所示。

表2 反應溫度對6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

從表2 數據可知，隨著反應溫度的升高，收率也不斷變大，在170 ℃時趨近最佳值，反應溫度太高，產物焦化，收率降低。

2.3 反應時間對6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質的量之比1∶2∶1，反應溫度為170 ℃，微波反應一定時間，考察反應時間對收率的影響，實驗數據如表3 所示。

表3 反應時間對6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

從表3 數據可以看出，隨反應時間的加長，收率不斷增加，在1.5 h 與2 h 的收率已經接近，繼續反應收率提高有限，故采用1.5 h 的反應時間。

2.4 原料配比對6-苯胺基-2-硫脲嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺混合后，反應溫度為170 ℃，反應時間為1.5 h，考察6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質的量之比對收率的影響，實驗數據如表4 所示。

表4 原料配比對6-苯胺基-2-硫脲嘧啶收率的影響

酰胺置換反應是合成有機化學中有用的轉化方法，酰胺結構片段化學性質較穩定，通常需要苛刻的轉化條件或特殊的酶來催化反應。通過化學反應來實現酰胺置換反應一般需要酸性催化劑，如四氯化鉿等催化劑[4]。反應過程中，苯胺鹽酸鹽中的鹽酸反應過程中和C=O 中的O 原子結合后，可使羰基碳帶更多的正電荷，共軛體系中6 位C 原子親核反應性增強，但高溫反應過程中，可能有部分鹽酸以氣體形式溢出反應體系，從表4 可看出苯胺鹽酸鹽配比降低，產物的收率下降。另外此反應有可逆反應傾向，苯胺鹽酸鹽和苯胺要過量，但是，過多的苯胺對反應收率提高沒有意義。

2.5 加熱方式對6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影響

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺鹽酸鹽和苯胺的物質的量之比1∶2∶1，反應溫度為170 ℃，反應時間為1.5 h，考察在微波條件下或在油浴加熱條件下反應對收率的影響，實驗數據如表5 所示。

由于6-氨基-2-硫尿嘧啶與苯胺鹽酸鹽和苯胺互溶性較差，反應混合物在反應容器中成團存在，通常的機械攪拌或磁力攪拌很難使原料混合均勻，油浴加熱需長時間才能使原料轉化完全（TLC 取樣監測反應），微波反應條件可確保合成反應的均勻性和一致性。

表5 加熱方式對6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影響

3 結束語

對國內外嘧啶衍生物合成工藝研究現狀進行了深入研究，確定以苯胺、氰乙酸乙酯、乙醇鈉為原料經合環、胺置換反應合成6-苯胺基-2-硫脲嘧啶。氰乙酸乙酯與硫脲物質的量之比為1∶1，回流反應3 h 合環得到6-氨基-2-硫脲嘧啶。6-氨基-2-硫尿嘧啶、鹽酸鹽苯胺和苯胺的物質的量之比為1∶2∶1，反應溫度為170 ℃，波反應時間為1.5 h，目標化合物反應總產率為80.70%，純度可達99%以上，該方案具有原料簡單易得、反應過程簡單、反應條件容易控制、收率較高等優點。