甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者NLR、PLR的影響

劉甜甜 陶舒曼 王德光

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，合肥 230601

腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是維持性透析治療慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，可使患者骨折、心血管事件增加，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，因此需積極防治SHPT。磷酸鹽結(jié)合劑、維生素D類(lèi)似物等內(nèi)科治療并不能夠充分控制SHPT患者嚴(yán)重的甲狀旁腺增生及臨床癥狀[1]。目前甲狀腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)已成為該人群治療的有效方法之一。

CKD患者體內(nèi)普遍存在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[2]。同時(shí)，在SHPT患者中，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平與炎癥標(biāo)志物水平呈正相關(guān)[3]，表明SHPT可能直接或間接地由于鈣磷代謝紊亂增加全身炎癥。相比超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物，外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是一種較易獲得的新型系統(tǒng)性炎癥的替代標(biāo)志物[4-5]。高水平NLR和PLR會(huì)增加透析患者的動(dòng)脈硬化、心血管疾病及全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。目前，PTX對(duì)SHPT患者NLR、PLR的影響方面的相關(guān)研究較少。因此，本文回顧性地分析151例行PTX且隨訪(fǎng)至少半年的SHPT患者的臨床資料，探究PTX對(duì)炎性標(biāo)志物NLR、PLR的影響，及NLR、PLR與貧血、血鈣、血磷間的關(guān)系，為改善SHPT患者貧血及礦物質(zhì)和骨代謝異常(mineral and bone disorder，MBD)，提高生存質(zhì)量提供臨床證據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2013年1月至2019年1月因腎性SHPT于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科行PTX的維持性透析患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡范圍20歲～70歲；(2)術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間≥1年；(3)符合手術(shù)指征的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有影響白細(xì)胞亞群的血液疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等疾病者；(2)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥疾病者；(3)既往行PTX術(shù)、腎移植術(shù)者；(4)拒絕參與、資料收集不全及失訪(fǎng)的患者。本研究通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號(hào)：PJ-YX2017-013)，患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

本研究對(duì)151例患者進(jìn)行了篩選，其中血液透析145例，腹膜透析6例。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入139例患者，其中男94例(67.6%)，女45例(32.4%)，年齡(46.0±8.0)歲，透析齡7.0(6.0，9.0)年，隨訪(fǎng)時(shí)間2.0(1.0，3.0)年，血液透析138例(99.3%)，腹膜透析1例(0.7%)。6例(4.3%)行甲狀旁腺次全切術(shù)，24例(17.3%)行甲狀旁腺全切術(shù)，109例(78.4%)行甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)。139例患者中hs-CRP數(shù)據(jù)完整的患者有74例，因此NLR、PLR與hs-CRP的相關(guān)分析只有74例患者納入統(tǒng)計(jì)。

二、方法

1.PTX手術(shù) 手術(shù)方式包括甲狀旁腺次全切術(shù)、甲狀旁腺全切術(shù)、甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)。

手術(shù)指征[8]：(1)全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)持續(xù)>800 ng/L；(2)藥物治療無(wú)效的持續(xù)性高鈣血癥和(或)高磷血癥；(3)具備至少一枚甲狀旁腺增大的影像學(xué)證據(jù)，如高頻彩色超聲顯示甲狀旁腺增大，直徑>1 cm，并且有豐富的血流；(4)既往對(duì)活性維生素D及其類(lèi)似物藥物治療抵抗。

2.觀察指標(biāo) 收集性別、年齡、透析齡、隨訪(fǎng)時(shí)間、原發(fā)病，術(shù)前血清鐵、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、hs-CRP，手術(shù)前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophil，Neu)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte，LYM)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、iPTH、血鈣、血磷，計(jì)算手術(shù)前后NLR變化量(ΔNLR=術(shù)前NLR-術(shù)后NLR)、PLR變化量(ΔPLR=術(shù)前PLR-術(shù)后PLR)、NLR、PLR、鈣磷乘積等資料。

3.分組 根據(jù)術(shù)后1周的iPTH水平將研究對(duì)象分為2組，即手術(shù)成功組和持續(xù)性SHPT或復(fù)發(fā)性SHPT組。手術(shù)成功組為術(shù)后1周內(nèi)血清iPTH≤50 ng/L，術(shù)后1周內(nèi)血清iPTH>50 ng/L且隨訪(fǎng)6個(gè)月內(nèi)血清iPTH<300 ng/L[9]。持續(xù)性SHPT為術(shù)后6個(gè)月內(nèi)時(shí)間iPTH水平≥300 ng/L[9]；復(fù)發(fā)性SHPT為術(shù)后iPTH水平>300 ng/L超過(guò)6個(gè)月[10]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mean±SD進(jìn)行表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。使用分位數(shù)回歸分析多變量對(duì)ΔNLR、ΔPLR的預(yù)測(cè)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、術(shù)前NLR、PLR與術(shù)前臨床指標(biāo)的關(guān)系

本研究顯示，術(shù)前NLR與WBC、hs-CRP、血磷、鈣磷乘積呈正相關(guān)，與LYM呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與Hb無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。術(shù)前PLR與血磷、鈣磷乘積、PLT呈正相關(guān)，與Hb、血清鐵、LYM呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。(表1)

表1 術(shù)前NLR、PLR與術(shù)前臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

二、手術(shù)成功組與持續(xù)性SHPT或復(fù)發(fā)性SHPT組手術(shù)前后臨床指標(biāo)變化

在手術(shù)成功組中，與手術(shù)前相比，血鈣、血磷、NLR、PLR、PLT、iPTH明顯下降(P<0.05)，Hb、RBC、LYM較術(shù)前明顯升高(P<0.05)。相反，在持續(xù)性SHPT或復(fù)發(fā)SHPT患者中，術(shù)后血鈣、鈣磷乘積、iPTH較術(shù)前下降(P<0.05)，而Hb、RBC、WBC、NLR、PLR等指標(biāo)手術(shù)前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表2)

表2 兩組患者甲狀旁腺切除術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

三、ΔNLR、ΔPLR與臨床指標(biāo)手術(shù)前后變化量的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)成功組中，ΔNLR與血磷、鈣磷乘積的變化量呈正相關(guān)(P<0.05)，與Hb變化量無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。ΔPLR與Hb變化量呈負(fù)相關(guān)，與血磷、鈣磷乘積、iPTH變化量呈正相關(guān)(P<0.05)。(表3)

表3 ΔNLR、ΔPLR與臨床指標(biāo)變化量的相關(guān)性分析

此外，本研究進(jìn)一步分析手術(shù)成功組中術(shù)前NLR、PLR是否可以預(yù)測(cè)ΔNLR、ΔPLR。結(jié)果顯示ΔNLR與術(shù)前NLR(rs=-0.655，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，即術(shù)前NLR值越高，NLR下降量越明顯。ΔNLR與術(shù)前血磷(rs=-0.360，P<0.01)、鈣磷乘積(rs=-0.340，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，而年齡、性別、原發(fā)病對(duì)ΔNLR無(wú)影響。在校正年齡、性別、原發(fā)病等指標(biāo)后，進(jìn)行多變量多分位數(shù)回歸分析，結(jié)果顯示僅術(shù)前NLR對(duì)ΔNLR有預(yù)測(cè)作用。同樣，僅術(shù)前PLR對(duì)ΔPLR有預(yù)測(cè)作用。本文只列出ΔNLR的多變量多分位數(shù)回歸分析。(表4)

表4 ΔNLR的多變量多分位數(shù)回歸

討 論

透析患者機(jī)體廣泛存在著微炎癥狀態(tài)，炎癥會(huì)促進(jìn)貧血、血管鈣化等疾病的發(fā)展。所以本研究通過(guò)尋找NLR、PLR與相關(guān)并發(fā)癥間可能存在的內(nèi)在聯(lián)系，了解PTX對(duì)NLR、PLR的影響是否有利于改善SHPT患者的臨床癥狀。

在本研究中，NLR與hs-CRP呈正相關(guān)，PLR與hs-CRP無(wú)相關(guān)性，表明NLR能更好地反映透析患者的炎癥狀態(tài)。Munoz等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)NLR在預(yù)測(cè)透析患者炎癥狀態(tài)及病死率方面優(yōu)于PLR。其他研究結(jié)果則認(rèn)為PLR優(yōu)于NLR[12]。因此需進(jìn)一步采用多中心、前瞻性研究來(lái)探討NLR或PLR對(duì)透析患者炎性狀態(tài)的預(yù)測(cè)效果。

既往研究表明成功的PTX可以降低NLR、PLR，在持續(xù)性SHPT及復(fù)發(fā)性SHPT患者中則無(wú)明顯改善[10]，與本研究結(jié)果一致，考慮可能與成功的PTX術(shù)后出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多，而血小板降低等有關(guān)。巴西學(xué)者也認(rèn)為PTX恢復(fù)了受損的T淋巴細(xì)胞增殖能力[13]。因此，本研究認(rèn)為成功的PTX可降低NLR、PLR，對(duì)SHPT患者的預(yù)后有益。目前關(guān)于SHPT與全身炎癥之間的相互作用尚不清楚，這可能是因?yàn)楹茈y區(qū)分SHPT本身的影響或礦物質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致的后果。

SHPT是MBD的主要組成部分，鈣磷代謝異常是MBD的基礎(chǔ)。在CKD初期，血清趨化因子及炎癥介質(zhì)水平已經(jīng)有所增加，且常和礦物質(zhì)代謝異常伴行。而通過(guò)降低炎癥介質(zhì)水平，推測(cè)會(huì)改善患者的鈣磷代謝紊亂[14]。這與本研究發(fā)現(xiàn)血磷、iPTH隨著NLR、PLR下降而下降的研究結(jié)果相符。因此本研究認(rèn)為成功的PTX可通過(guò)降低NLR、PLR，間接糾正鈣磷代謝紊亂，部分改善透析患者的MBD。此外，血管鈣化是導(dǎo)致CKD-MBD患者并發(fā)心血管疾病及死亡的重要原因。較多證據(jù)表明全身炎癥狀態(tài)也與血管鈣化密切關(guān)聯(lián)。其機(jī)制可能是中性粒細(xì)胞可加重內(nèi)皮功能障礙，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，加速血管鈣化形成[15]；同時(shí)，淋巴細(xì)胞減少、血小板增加在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中也起著重要作用[7，16]。所以筆者推測(cè)手術(shù)可能通過(guò)降低NLR、PLR，進(jìn)而延緩?fù)肝龌颊叩膭?dòng)脈鈣化進(jìn)程，減少心血管疾病和死亡事件的發(fā)生。

內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)缺乏是腎性貧血主要原因，鐵缺乏、炎癥、SHPT等因素可加重腎性貧血及EPO抵抗[17-18]。EPO抵抗的患者具有較高的PLR[19]和甲狀旁腺激素水平。本研究結(jié)果顯示術(shù)前Hb與術(shù)前iPTH、PLR呈正相關(guān)，并且成功的PTX術(shù)后Hb升高，PLR、iPTH明顯下降。沈英等[20]研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)后Hb較術(shù)前明顯升高。這可能與手術(shù)后iPTH下降，直接解除對(duì)內(nèi)源性EPO合成的抑制作用，間接改善骨髓纖維化有關(guān)[21]；同時(shí)，Taymez等[22]研究認(rèn)為EPO抵抗指數(shù)與PLR獨(dú)立相關(guān)，這與本研究中發(fā)現(xiàn)Hb增加而PLR降低的結(jié)果相符。因此，本研究認(rèn)為手術(shù)通過(guò)降低PLR，可能會(huì)減弱EPO抵抗，進(jìn)而改善透析患者的貧血狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。

本研究的優(yōu)勢(shì)是縱向設(shè)計(jì)，患者手術(shù)前后可以作為對(duì)照，增加結(jié)果的可解釋性。本研究同樣存在局限性：首先，本研究患者以維持性血液透析為主，因此得出的結(jié)果對(duì)其他透析人群的適用性還不清楚；其次，因本研究術(shù)前數(shù)據(jù)來(lái)源于單中心，但術(shù)后的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)源于多中心，故NLR、PLR收集時(shí)間不統(tǒng)一，不能更好地評(píng)估與時(shí)間的關(guān)聯(lián)；最后，本研究樣本量相對(duì)較小，存在一定局限性，可通過(guò)加大樣本量，進(jìn)一步評(píng)估PTX對(duì)NLR、PLR的影響。

綜上，成功的PTX會(huì)降低NLR、PLR，通過(guò)對(duì)全身炎癥的調(diào)節(jié)作用，可能對(duì)SHPT患者的貧血、MBD方面產(chǎn)生一定程度的有益作用，最終改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突