激光在斑禿聯合治療中的應用進展

王月瑩，李嬋嬋，宋繼權，謝 君

（武漢大學中南醫院皮膚科，武漢 430071）

斑禿（alopecia areata，AA）是一種常見的無瘢痕性脫發，個人的終身發病率約為2.10%，無明顯性別及種族差異，且多數患者會經歷病癥復發［1-3］。頭皮可突然出現斑狀脫發，多數患者可逐步自愈或治療后痊愈，少部分患者病情加重進展為全禿或普禿。雖然臨床用于治療斑禿的方法系統多樣，如局部注射、外用類固醇制劑、外用米諾地爾搽劑、口服免疫抑制劑、激光療法、光動力療法、補骨脂素聯合長波紫外線（psoralen ultraviolet A，PUVA）以及近年來興起的富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）局部注射等。但是傳統療法治療斑禿周期較長且不便應用于大面積斑禿皮損及全禿、普禿患者，而疾病本身易反復發作，長期使用藥物導致患者依從性差，反復注射等治療方式亦給患者帶來較多痛苦。激光療法因可明顯縮短治療周期、無明顯毒副作用與不適癥狀，已成為安全有效的替代方法。目前有多種類型不同波長的激光廣泛用于臨床輔助治療斑禿，常使用的激光類型包括：點陣激光中的非剝脫性1 540、1 550、1 565 nm鉺激光和剝脫性CO2點陣激光；低能量激光中的He-Ne激光、脈沖紅外二極管激光；準分子激光中的308 nm準分子激光等。我們審閱近年來相關文獻，從斑禿的發病機制、不同類型的激光用于斑禿治療的治療機理及應用進展等方面對臨床上使用的各種類型的激光聯合其他藥物治療斑禿做如下綜述，以期為臨床更好地推廣使用激光治療斑禿提供相關參考。

1 低能量激光

低能量激光療法（low-level laser therapy，LLLT）是將紅外到近紅外波長范圍（630～1 000 nm）的低強度激光應用于靶組織引起無損的和非熱機制的生物學反應以達到治療目的的療法，即通過光生物調節作用達到治療目的［4］。該類型激光在臨床中原應用于脫毛治療，偶然的機會人們發現在脫毛的部位或周圍發生了反常的毛發生長。因此，人們推測這種反常的毛發生長可能是由于使用了次優的劑量，該劑量不足以引起毛囊熱裂解，但又足以刺激毛囊的毛發生長，故將其試用于治療脫發的相關性疾病，并逐漸在臨床上得到了廣泛應用［5］。

1.1 低能量激光治療斑禿的可能機制

研究表明，LLLT可能通過改善微血管循環、減少炎癥、增加以ATP形式存在的細胞能量來增加毛囊數量和毛發的抗拉強度。通常認為LLLT分子水平上的靶基團是線粒體呼吸鏈細胞色素C氧化酶，靶基團受激促進電子傳遞鏈產生ATP和活性氧，激活轉錄因子，誘導光離解作用，使NO合成釋放增多［6］。這些作用使得局部血管舒張，細胞增殖、遷移，毛囊生長階段從休眠期進入活躍的生長期。

1.2 低能量激光治療斑禿的臨床應用

2003年，別愛桂等［7］使用復方丹參注射液聯合He-Ne激光治療192例斑禿患者的臨床研究取得了顯著效果。治療組采用復方丹參注射液于皮損處皮下注射，注射后用He-Ne激光行局部照射，每周2次，配合口服養血生發膠囊；對照組口服藥用法同治療組，配合外涂生姜。持續治療8周后評估，治療組中患者痊愈率為53.65%，總有效率為96.70%；對照組中患者痊愈率為28.99%，總有效率為86.90%，兩組患者痊愈率及總有效率相比有顯著性差異（P＜0.05）。試驗中除部分患者難以忍受局部注射的痛苦外，無其他不良反應的產生。2006年，Waiz等［8］使用904 nm的脈沖紅外二極管激光治療斑禿。在其臨床試驗中，16例患者均接受904 nm紅外二極管激光治療，在患者的多個斑禿皮損中選取一處不進行激光照射作為對照組。在試驗結束時，34塊治療組皮損中有32塊（94.00%）有新生毛發長出，對照組未見有毛發長出。雖然試驗樣本量較少，但研究表明脈沖紅外二極管激光可以很好地促進毛發再生。綜合研究證實低能量激光用于斑禿治療不失為一種安全有效的療法。

2 點陣激光

自近年點陣激光技術興起以來，人們對其了解不斷深入，伴隨點陣激光在醫學領域的長足發展，其在皮膚相關性疾病與皮膚美容領域中也得到了諸多應用，臨床醫師逐漸將其加入脫發性疾病的診療方案中。點陣激光包含一系列不同波長的激光，依據水對不同波長點陣激光吸收能力的強弱，可將其分為：被水高度吸收的剝脫性點陣激光，如10 600 nm CO2點陣激光、2 940 nm Er:YAG激光等；被水吸收相對較少的非剝脫性點陣激光，如1 540、1 550、1 565 nm鉺玻璃激光等若干類型。波長決定了點陣激光在皮膚組織中可達到的深度，合理選擇不同的波長與能量密度的激光來滿足不同疾病的治療需求是十分有必要的。

2.1 點陣激光治療斑禿的可能機制

既往研究表明，采用點陣激光聯合治療斑禿的效果往往優于單純局部外用藥物及局部注射等，其可能的作用機制是點陣激光在皮膚表面形成微損傷區（microscopic thermal zones，MTZs）［9］。通常大分子藥物多會被角質層屏障阻礙，不利于藥物吸收，微損傷區形成通道使藥物可在一定程度上順利通過角質層抵達真皮及皮下組織發揮療效［10］。多位學者的研究曾證實創傷誘導的毛發生長理論，MTZs形成后，真皮及皮下組織會迅速啟動組織修復過程，誘導細胞生長因子表達，促進局部微血管的生成，對毛囊細胞也有刺激作用，改善微環境的同時往往也促進了毛發的生長［11］。

2.2 剝脫性點陣激光治療斑禿的臨床應用

2018年，Majid等［12］評估部分CO2點陣激光聯合局部應用皮質類固醇激素治療頑固性斑禿的療效和安全性，研究招募10例多種治療方式均無反應的頑固性斑禿患者，治療參數設定在50～60 mJ/cm2和100 MTZs/cm2。對患處進行單次激光治療，治療后立即將糖皮質激素類藥物曲安奈德溶液（10 mg/mL）噴于患處并用棉簽均勻涂抹。激光治療每3周1次，最多8次。在2次激光治療之間，患者沒有接受局部治療。結果顯示，在完成研究的8例患者中，有7例患者對治療表現出良好的反應，治療區域至少有75%的新發再生，其中3例在研究期間顯示治療區域毛發完全或接近完全再生，且未見明顯不良反應。這8例患者的既往病程平均為7年，所有患者均已接受過多種治療，且對其中任何一種均未表現出積極的治療反應，這證實了CO2激光聯合局部應用曲安奈德為治療頑固性斑禿的安全有效方法。同年，譚帥等［13］采用他克莫司軟膏聯合CO2點陣激光對30例多發性斑禿患者進行臨床對照試驗，治療組患者在外用他克莫司軟膏基礎上加用 CO2點陣激光聯合治療，每2周使用激光治療1次，對照組僅外用他克莫司軟膏。持續治療3 個月后，結果顯示，患者皮損治療后痊愈數治療組為10處而對照組為2處，顯效數治療組為13處而對照組為14處，無效數治療組為0處而對照組為6處。 綜合結果表明，治療組患者皮損治療效果優于對照組，且研究發現治療組起效快的同時新生毛發也更粗更濃密。兩組患者術后均未見紅斑水皰、色沉等明顯不良反應。綜上研究，CO2點陣激光聯合用藥比傳統單一用藥療效好可能是因為CO2點陣激光使得大分子的糖皮質激素類藥物如曲安奈德、免疫抑制類藥物如他克莫司能順利抵達皮膚深部的毛囊從而發揮療效。研究說明了剝脫性點陣激光在斑禿的聯合治療應用中取得了較滿意的臨床療效。

圖1 患有頑固性斑禿的11歲女性患者［12］Fig. 1 Resistant alopecia areata in an 11-year-old female［12］

2.3 非剝脫性點陣激光治療斑禿的臨床應用

2016年，劉輝峰等［14］比較了1 550 nm非剝脫性點陣激光治療斑禿的臨床療效。將72例斑禿患者隨機分成治療組和對照組。治療組患者使用1 550 nm非剝脫點陣激光治療，對照組患者使用醋酸曲安奈德注射液，治療每2周進行1次，共治療4次。治療后12周，治療組患者痊愈率為80.50%，總有效率為94.40%；對照組患者痊愈率為40.00%，總有效率為66.70%；兩組的有效率和治愈率相比均有顯著的統計學差異（P＜0.01）。2019年，Muhsin等［15］采用1 540 nm鉺玻璃激光對30名有兩處皮損的斑禿患者進行了療效評價，一處皮損作為對照組，一處皮損作為治療組。治療組接受了共計6次的激光治療，每周治療1次，配合外用米諾地爾溶液（每天2次）；對照組僅接受局部外用米諾地爾溶液治療，用法同治療組一致。試驗后治療組毛發數量增加百分比為30.00%，對照組僅為6.45%；在毛發生長百分比方面，治療組有效率為60.00%，對照組則為16.00%。同一患者的脫發皮損恢復情況的對比進一步證實了采用激光療法聯合治療是有明顯療效的。同年，金蟬等［16］對1 565 nm非剝脫點陣激光聯合米諾地爾溶液治療斑禿進行臨床回顧性研究，研究共納入114例斑禿患者。對照組患者外涂5%的米諾地爾溶液，治療組患者加用1 565 nm非剝脫點陣激光聯合治療，每2周照射1次激光，共治療3次。比較兩組患者治療后 3、6個月的臨床效果，結果顯示：治療后3個月，治療組患者總有效率為 80.70%，對照組為61.40%；治療后6個月，治療組患者總有效率為 87.72%，對照組為68.42%。兩組患者中均有局部刺激性皮炎發生，推測可能是使用米諾地爾導致的。綜上，采用非剝脫點陣激光聯合治療斑禿的效果較傳統單獨使用藥物更為確切有效，證實聯合治療促進了斑禿皮損的痊愈。

圖2 1 550 nm非剝脫性點陣激光治療斑禿前后的臨床表現［14］Fig. 2 The clinical manifestation of AA using 1 550 nm fractional erbium-glass laser［14］

3 準分子激光

準分子激光是目前治療斑禿最為廣泛應用的激光。準分子激光發射器利用氙、氬等稀有氣體和氟、氯等鹵素的混合物作為激光發射材料，在電流通過時激活發射材料釋放出高劑量的中長波單色紫外光，已在皮膚科、心內科、眼科、骨科等醫學領域得到廣泛應用［17］。其中的308 nm準分子激光，采用光斑治療模式，可在靶皮損處達到較高的能量而極少累及周圍的正常皮膚，與傳統治療方法窄譜中波紫外線（narrow-band ultraviolet B，NB-UVB）、PUVA相比，大大縮短了療程，同時避免了光老化、光致癌性等不良反應的產生，在白癜風、銀屑病、特應性皮炎等疾病的治療中均已被證實有效［18］。斑禿被認為是一種T細胞介導的自身免疫性疾病，308 nm準分子激光被認為可在體外誘導T細胞凋亡，提示可能對斑禿治療有效［19］。

3.1 準分子激光治療斑禿的可能機制

既往研究表明，308 nm準分子激光治療斑禿的機制可能為直接促進或通過調節角質形成細胞產生的細胞因子間接促進T細胞凋亡［20］，恢復Th1/Th2平衡［21］，抑制細胞因子產生及抗原呈遞細胞的功能等［22］。目前臨床醫生逐漸將其用于治療斑禿，不少研究也已取得較滿意的結果。

3.2 準分子激光治療斑禿的臨床應用

2007年，Al-Mutairi［23］進行了308 nm準分子激光治療斑禿的臨床對照試驗，試驗招募了17名有多處皮損的頑固性斑禿患者和1名全禿患者。每周治療2次，共計治療24次。最初輻照劑量比最小紅斑量（minimal erythema dose，MED）低50 mJ/cm2，之后輻照劑量每2次增加50 mJ/cm2。每位受試者選擇一處皮損不予激光照射作為臨床對照，研究結束通過臨床評價確定毛發再生情況。17位患者有41.50%的皮損有毛發再生，而對照皮損均未見明顯毛發再生。研究中可見的不良反應包括紅斑、色素沉著、瘙癢和皮膚脫屑。結果顯示，在對其他治療方式沒有反應的頑固性斑禿患者中，41.50%的皮損可見顯著療效，這表明準分子激光可能是治療頑固性斑禿的一個很好的選擇。2013年，Ohtsuki等［24］對16例頑固性斑禿患者進行了試驗性的臨床研究，每2周接受308 nm準分子激光治療1次。初始輻照劑量為150 mJ/cm2或 200 mJ/cm2，每次增加50 mJ/cm2，直至受試者出現紅斑后，維持劑量不再改變。受試者接受了3～40次治療，平均17.3次治療。研究結束時，單處斑禿皮損的患者86%可見毛發再生，57%的患者毛發再生超過50%。對有多個斑禿皮損的患者，89%的人可見毛發生長，67%的人毛發再生大于50%。2020年，Li等［25］評估308 nm準分子激光與米諾地爾聯合治療斑禿的治療效果。試驗招募了38名斑禿患者，將患者皮損沿中線分開，一側作為對照組，一側作治療組。對照組涂用2%的米諾地爾溶液，治療組在米諾地爾溶液應用的基礎上加用308 nm準分子激光照射治療，最初的輻射劑量比MED低50 mJ/cm2。隨后每次治療的輻射劑量根據治療后皮膚紅斑反應適時增加或減少50 mJ/cm2，每周2次，持續治療12周。試驗表明：在治療組，32例（94.2%）患者可見毛發生長，其中15例（44.1%）毛發再生達到50%以上；在對照組，30例（88.3%）患者可見毛發生長，8例（23.5%）毛發再生達到50%以上，兩組結果有明顯統計學差異（P＜0.05），且12周治療后的結果顯示兩組毛發的數量、直徑的變化也有顯著差異（P＜0.01）。研究中未曾發生嚴重不良反應，雖然所有患者均曾出現色素沉著和紅斑，部分患者有瘙癢、脫屑、持久性紅斑癥狀等出現，但患者均認為不良反應是可以忍受的，對日常生活沒有影響。綜上研究，308 nm準分子激光是一種安全有效的治療斑禿的方法。但使用308 nm準分子激光治療斑禿的輻照劑量跨度是十分大的，有文獻表明部分患者單次劑量增至2 300 mJ/cm2［26］。輻照劑量需要醫師依據臨床觀察適時調整，不過因其治療過程中患者的耐受性好，且治療頑固性斑禿效果顯著，被推薦成為其他治療手段不佳時的有效替代療法。

圖3 308 nm準分子激光治療斑禿后的皮膚鏡下表現［25］Fig. 3 Dermoscopic evidence obtained from AA on the treated and control side［25］

4 總結與展望

毛發可顯著影響人們的外形，當下文化中也多認為濃密的毛發使人更具吸引力。雖然斑禿不是會危急到患者生命的疾病，且有一定的自限性，但研究顯示斑禿對患者的心理健康、日常社交、學習工作等均存在顯著不良影響［27-28］。目前針對斑禿的治療，臨床已經存在多種多樣的治療方法，但不同療法均存在或多或少的弊端。大量臨床試驗表明，直接采用激光療法或激光療法聯合其他方法治療斑禿均是療效好、療程相對較短且不良反應少的安全有效的治療方法［7-8，12-16，23-26］。此外對于多種治療方法無效、病程時間長的頑固性斑禿，采用激光療法也可取得相對滿意的療效。目前臨床上使用的激光類型眾多，波長不一，對哪種激光治療斑禿療效最佳仍未達成共識，還處于臨床試驗階段。本文對以上3種激光原理及應用進行了綜述，同時分別闡述了不同激光治療斑禿的治病機理，以期提供選擇供廣大臨床工作者參考。

參閱近年來的相關文獻，激光療法治療斑禿仍缺乏統一的應用標準，對不同類型激光的選擇與能量密度的調整仍依靠臨床醫師的經驗性選擇。雖然目前的經驗性治療已經取得良好的成效，但現有試驗仍是在小范圍內遵循低能量、高密度的安全有效的前提下進行的。激光療法也并非是無副作用的，盡管部分研究顯示在一定程度上增加能量密度可以相對地縮短療程、增強治療效果［24］。但是值得警惕的是，激光治療參數設置在過高的能量水平或使用頻率過高可能實際上會惡化脫發，并且高能量的激光也會造成局部長時間紅斑、水腫、潰瘍甚至疤痕的產生［29］，故臨床醫生需嚴格掌握使用的適應癥與禁忌癥。激光療法的效果也因人而異，臨床醫師應注意治療前的心理疏導，引導患者建立合適的心理預期，治療后講解注意事項，必要時給予冰敷緩解灼熱、疼痛等也都是十分有必要的［30］。雖然目前研究表明采用激光聯合其他方法治療斑禿是確切有效的，但未來仍需進行大樣本的臨床試驗以進一步評估其療效與安全性，且激光治療后并不能避免患者仍存在復發的傾向，所以具體的發病機制與治療機制也仍待我們深入探究。