甲磺酸奧希替尼治療EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效評價

張碧營，何澤來，吳 雙，周育夫

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年的報告，全世界每年大約有1 810萬例新的肺癌病例登記，死亡人數(shù)甚至高達960萬例。2018年中國癌癥數(shù)據(jù)顯示，男性中發(fā)病率最高的癌癥主要是肺癌（占總病例的21.9%），女性中肺癌位列第2（占病例總數(shù)的13.3%）。其中非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌組織類型。相關(guān)文獻資料報道，新診斷的非小細(xì)胞肺癌患者中有16.3%～19.0%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，另有30%～50%是在診治過程中發(fā)現(xiàn)。腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)無疑將在肺癌的治療中帶來更嚴(yán)峻的問題[1]。一方面，是怎么打破血腦屏障-中樞神經(jīng)系統(tǒng)的天然屏障，其在保護大腦免受有毒物質(zhì)的侵害，同時限制了藥物的可獲得性；另一方面，不同的腦轉(zhuǎn)移部位（腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移）其診斷率、治療方案選擇及預(yù)后也不盡相同，治療過程更加艱難[2-3]。在過去，由于治療方法局限，以及腦轉(zhuǎn)移的機制和生物學(xué)特征尚不清楚，轉(zhuǎn)移性肺癌患者的中位生存時間僅為1～2個月[4]。隨著腫瘤治療水平的提高，目前腦轉(zhuǎn)移的治療方法主要分為局部和全身治療2種方向。局部治療包括手術(shù)治療、全腦放療和立體定向放療等；全身治療包括靶向治療、全身化療、免疫治療和抗血管生成治療等，越來越多的治療選擇延長了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期。然而，每個治療手段都存在利弊，如何合理選擇最佳治療方案，仍需更多研究予以指導(dǎo)。如放射治療在肺癌的治療中占據(jù)非常重要的位置，但隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間逐漸延長，也要求更加關(guān)注顱腦放療引起的副作用-神經(jīng)認(rèn)知功能損傷。另外神經(jīng)外科手術(shù)治療容易復(fù)發(fā)成為攻克的難關(guān)[5]。近年來發(fā)展最快的莫過于靶向治療，隨著表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因的發(fā)現(xiàn)，大量研究表明，EGFR基因突變陽性患者的風(fēng)險高于EGFR基因野生型腦轉(zhuǎn)移患者[6]，而EGFR基因突變在亞洲患者中所占的比例遠(yuǎn)高于歐美患者，因此針對EGFR基因突變的靶向藥物在亞洲患者療效突出。另外大量隨機試驗和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，靶向藥的治療優(yōu)于化療以及其他細(xì)胞毒性藥物[7]。2019年一項針對甲磺酸奧希替尼的Ⅲ期臨床試驗（FLAURA）結(jié)果顯示，全球29個國家556例EGFR基因突變晚期NSCLC患者一線使用三代EGFR靶向藥奧希替尼后，無進展生存期（progression-free survival，PFS）長達18.9個月，總生存期（overall survival，OS）長達38.6個月，成為史上最長PFS與OS；同時在該研究中甲磺酸奧希替尼展現(xiàn)了其強大的入腦能力，進一步改善了顱內(nèi)病灶的控制[8]。甲磺酸奧希替尼更是榮獲全球四大指南均推薦其作為EGFR基因突變陽性NSCLC患者一線用藥的殊榮。目前此類研究中，對象大多是國外的患者，單純國內(nèi)還是缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。另外如何做到精準(zhǔn)治療，制定個性化治療，使患者從中獲得更好效益，需要大量的臨床試驗來提供依據(jù)。為了使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者更好地從靶向治療中獲益，本研究中共收集了60例本院應(yīng)用甲磺酸奧希替尼治療后NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的病理資料，回顧性分析了此類患者生存預(yù)后，以期為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進一步更為精準(zhǔn)的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年5月—2019年12月由蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科收治的，60例確診發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并接受甲磺酸奧希替尼一線治療肺腺癌患者的臨床資料。其中男性患者31例（51.7%），女性患者29例（48.3%），中位年齡53歲（范圍：28～75歲）。腦轉(zhuǎn)移經(jīng)CT或MRI檢查證實，所有患者均經(jīng)分子病理學(xué)檢測確定有EGFR基因突變。所用肺癌患者參照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進行臨床分期均為Ⅳ期。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）Karnofsky體能狀況（karnofsky performance status，KPS）評 分≥45分者；（2）患者年齡≥18歲，且≤80歲；（3）經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌；（4）腦轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)腦CT和MRI確診；（5）應(yīng)用“下一代”測序（“next-generation”sequencing，NGS）技術(shù)分析肺腺癌驅(qū)動基因的突變位點，包括EGFR基因常見突變（T790M、19del和L858R）和EGFR基因罕見突變（L861Q、S768I、20-ins和G719X等）；（6）均將甲磺酸奧希替尼作為一線靶向治療的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡＜18歲或＞80歲；（2）KPS評分＜45分者；（3）患有嚴(yán)重肺纖維化的病例，合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤，多原發(fā)癌，活動性感染病者；（4）患有嚴(yán)重不能控制的系統(tǒng)疾病者；（5）腦轉(zhuǎn)移發(fā)生前使用甲磺酸奧希替尼的患者。

該研究試驗方案經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均對該試驗知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

60例患者接受甲磺酸奧希替尼治療（甲磺酸奧希替尼80 mg/d，口服），至腫瘤進展或出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)時停藥。3個月后評價2組患者的近期療效，并觀察顱內(nèi)無進展生存期（intracranial progression-free survival，IPFS）和OS。IPFS定義為患者開始治療至出現(xiàn)顱內(nèi)疾病進展或末次隨訪時間。全部患者開始治療后14～20 d復(fù)查腦MRI，隨訪期間每3個月定期復(fù)查。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價

按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版進行評價：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），CR＋PR計算客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）。ORR（%）＝（CR＋PR）/總例數(shù)×100%。應(yīng)用IPFS和OS評價遠(yuǎn)期療效。

不良事件根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCICTCAE）4.03版進行判定，分為Ⅰ～Ⅴ級。該研究中將Ⅲ～Ⅳ級定義為中重度不良反應(yīng)，Ⅴ級為死亡。

1.5 隨訪

所有患者均以電話或面訪形式進行隨訪，隨訪截止時間為2020年5月，隨訪率達100%，隨訪資料完整。本組中位IPFS期為11.0個月，中位OS期為17.0個月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對獲得的研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算生存率，進一步采用logrank檢驗進行單因素分析；采用COX比例風(fēng)險模型進行多因素生存分析。該研究所用統(tǒng)計推斷均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本研究中共納入的肺腺癌患者60例，初診斷時有36例患者已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在納入研究時所有患者均已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且均已進展到Ⅳ期。大多數(shù)患者的突變位點為EGFR基因常見突變（T790M、19del和L858R），僅有少數(shù)患者為EGFR基因罕見突變（L861Q、S768I、20-ins和G719X等），見表1。

2.2 療效

隨訪截止時，60例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中38例死亡，中位OS期為17.0個月[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）：13.704～20.296]（圖1A），中 位IPFS為11.0個 月（95%CI：8.570～13.430）（圖1B）。60例入選患者均有可評估療效，CR者0例（0.0%），PR者26例（43.3%），SD者21例（35.0%），PD者13例（21.7%），ORR為43.3%。

2.3 IPFS和OS影響因素分析結(jié)果

Log-rank法進行單因素生存分析結(jié)果（表2和圖2）顯示，KPS評分、腦部有無癥狀、腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)和肝轉(zhuǎn)移是患者接受甲磺酸奧希替尼治療后的IPFS和OS的影響因素，而年齡、性別、吸煙史、分化程度和腦轉(zhuǎn)移部位等均不是患者接受甲磺酸奧希替尼治療后OS的影響因素。

2.4 多因素分析結(jié)果

將上述相關(guān)因素納入多因素回歸模型分析，COX多因素生存分析結(jié)果（表3）顯示，KPS評分和肝轉(zhuǎn)移是患者接受甲磺酸奧希替尼后IPFS和OS的獨立預(yù)后因素（P值均＜0.001）。另外腦部有無癥狀也是影響IPFS獨立的因素。

表1 60例接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者臨床病理特征Table 1 Clinicopathologic characteristics of 60 patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib(N＝60,n)

Fig.1 The overall survival (OS) rate (A) and median intracranial progression-free survival (IPFS) rate (B)in 60 patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor(EGFR)-mutation treated with osimertinib were analyzed by Kaplan-Meier method.圖1 Kaplan-Meier法份分析60例接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者的OS率（A）和中位IPFS率（B）

表2 單因素分析NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受甲磺酸奧希替尼治療的療效預(yù)后因素Table 2 Univariable survival analysis of prognostic factors in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib

Fig.2 The influence of different karnofsky performance status (KPS) scores (A),number of brain metastases(B),liver metastasis (C),and brain symptoms (D) on the median intracranial progression-free survival (IPFS)and overall survival (OS) of 60 patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib were analyzed by Kaplan-Meier method.圖2 Kaplan-Meier法分析不同KPS評分（A）、不同腦轉(zhuǎn)移數(shù)目（B）、有無肝轉(zhuǎn)移（C）和有無腦部癥狀（D）對60例接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者IPFS和OS率的影響

表3 多因素分析接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素Table 3 Multivariable survival analysis of prognostic factors in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib

2.5 不良反應(yīng)

60例患者均有可評價不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)為皮疹14例（23.3%）、皮膚干燥9例（15%）、腹瀉5例（8.3%）和指（趾）甲毒性5例（8.3%），其余少見的不良反應(yīng)為頭痛、肺炎以及中性粒細(xì)胞減少，各1例（1.7%），這些不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥治療后均可好轉(zhuǎn)；無1例發(fā)生Ⅲ級以上不良反應(yīng)，總體不良反應(yīng)可耐受。

3 討論

目前有多項研究認(rèn)為，EGFR基因突變是肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素，有更高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率[9-11]。為了進一步了解對于這類患者療效如何，本研究收集并分析60例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)KPS評分、腦部有無癥狀和肝轉(zhuǎn)移是對患者生存期有顯著影響；而Log-rank法單因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、性別、吸煙史、分化程度、腦轉(zhuǎn)移部位、EGFR基因狀態(tài)、初診癌胚抗原（carcinoma-embryonic antigen，CEA）值以及有無骨轉(zhuǎn)移對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者OS或IPFS均未見明顯差異（P＝0.964和P＝0.650，P＝0.755和P＝0.776，P＝0.507和P＝0.653，P＝0.398和P＝0.272，P＝0.239和P＝0.289，P＝0.201和P＝0.273，P＝0.291和P＝0.385，P＝0.456和P＝0.526）。一些研究[12-13]認(rèn)為，年齡＜60歲更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，本研究中卻未得到驗證，其原因有待進一步予以探討。

多因素分析結(jié)果顯示，KPS評分、腦部有無癥狀、肝轉(zhuǎn)移和治療方案是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期的獨立因素。分析原因可能有以下幾點：（1）KPS評分較低的患者體質(zhì)和機體免疫明顯降低，從而影響預(yù)后狀況；另外，高KPS評分患者身體和心理狀態(tài)均優(yōu)于低KPS評分患者，患者能以積極態(tài)度配合治療，為取得良好治療效果奠定基礎(chǔ)；從而利于疾病的恢復(fù)[14]。（2）腦部有無癥狀可能與腫瘤細(xì)胞突破血腦屏障侵犯位置和范圍有關(guān)。雖然甲磺酸奧希替尼能通過血腦屏障，但對于有癥狀患者可能需要聯(lián)合放療來更好地控制病情發(fā)展，同時甲磺酸奧希替尼也可提高放療敏感度[15-16]。另外在使用EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的過程中，進一步放療能夠有效防止復(fù)發(fā)，控制周圍浸潤細(xì)胞和亞臨床病灶生長；放療進一步打破血腦屏障，其通透性增加，提高腦脊液中化療藥物濃度，為其他治療奠定基礎(chǔ)[17]。（3）關(guān)于腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目同預(yù)后的關(guān)系的研究結(jié)果存在差異。腦轉(zhuǎn)移瘤以多發(fā)常見，可單發(fā)患者預(yù)后明顯較好，是EGFR基因突變型晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的獨立預(yù)測因素[19]。但本研究中卻未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目與IPFS以及OS的相關(guān)性，可能與樣本量太少，數(shù)據(jù)具有偏倚性有關(guān)。（4）腦膜轉(zhuǎn)移不如腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移常見，在某些患者中，初診時會出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，而大多在EGFR-TKIs治療過程中出現(xiàn)。但預(yù)后通常并不理想。可能的原因，一方面此類患者由于顱內(nèi)壓升高而常常具有變化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；另一方面可能為藥物滲透性可能不足。因此有研究表明，靶向藥物治療聯(lián)合放療療效更顯著[19]。本研究中分析了腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存情況，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)2組之間IPFS和OS差異由統(tǒng)計學(xué)意義。筆者認(rèn)為，這可能與本研究中腦膜轉(zhuǎn)移病例患者較少有關(guān)，因此需要進行大樣本前瞻性研究以進行進一步分析。（5）肝轉(zhuǎn)移在EGFR基因突變的晚期NSCLC患者中可達到約20%[20]。本研究分析了肝轉(zhuǎn)移與IPFS和OS之間的關(guān)系，結(jié)果表明其是一項獨立的預(yù)后因素，對既往的研究結(jié)果[21-22]進一步予以了驗證。目前其中存在的機制尚不清楚，一些研究認(rèn)為可能存在以下因素：腫瘤細(xì)胞激活了肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），而HGF是間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymaltoepithelial transition factor，MET）蛋白的配體，它們可以導(dǎo)致MET的激活，而MET基因擴增是導(dǎo)致對EGFR-TKIs產(chǎn)生抗性的機制之一，從而導(dǎo)致抗性的出現(xiàn)[23-24]。此外遺傳異質(zhì)性可以發(fā)生在轉(zhuǎn)移中。（6）罕見的突變的NSCLC患者占有大約10%比例[25]。罕見的EGFR基因突變與常見突變不同，其對EGFR-TKIs的敏感性較差[26]。本研究中未發(fā)現(xiàn)罕見突變的差異性，可能與患者數(shù)量較少，數(shù)據(jù)具有偏倚性有關(guān)，所以具有罕見EGFR基因突變的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者中對不同TKIs的有效性需要進一步予以探討。

從本次研究當(dāng)中可以看出，對于EGFR基因突變的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者在應(yīng)用甲磺酸奧希替尼治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者后生存期明顯的改善，對于KPS評分≤2，無肝轉(zhuǎn)移患者的療效尤為突出。隨著精準(zhǔn)治療時代的到來，更需要根據(jù)患者不同情況做出更好的選擇。有研究者提出，甲磺酸奧希替尼聯(lián)合放療未來可期[27]，但是介入的時間段具有爭議，仍需要大量的實驗研究來提供指導(dǎo)。具有EGFR基因突變的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者一直以來是熱門、爭議不斷的研究課題，給臨床治療帶來困惑。筆者認(rèn)為，應(yīng)該采取合理的疾病治療模式，避免當(dāng)前學(xué)科的局限性，促進疾病的發(fā)展，使患者受益。

本研究中，甲磺酸奧希替尼治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者最常見的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚干燥和腹瀉等，多為Ⅰ～Ⅱ級，且患者均可耐受；無1例發(fā)生Ⅲ級以上不良反應(yīng)，說明甲磺酸奧希替尼具有較高的安全性，符合中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會的EGFR-TKIs不良反應(yīng)管理專家共識[28]。該研究的不足之處為回顧性研究，資料的收集存在一定局限性，并且隨訪期可能不夠長，可能對于研究結(jié)果存在一定系統(tǒng)偏倚。同時由于檢測方法所限，對患者EGFR基因突變亞類未能進一步明確及進行分析，其結(jié)果有待于大規(guī)模前瞻性研究進一步證實。對于存在上述不良因素的患者在臨床用藥及隨訪中需要更加關(guān)注。

綜上所述，甲磺酸奧希替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效顯著，安全性高。本有研究數(shù)據(jù)顯示，對于KPS評分≤2,無肝轉(zhuǎn)移患者，可以顯著改善顱內(nèi)IPFS和OS，另外無腦部癥狀也是一項有益的預(yù)后因素，可以延長患者OS，但在顱內(nèi)病灶控制未體現(xiàn)出優(yōu)勢。